Wpływ wad serca na leczenie naczyniaków niemowlęcych propranololem

Jak zaplanowano badanie wpływu CHD na leczenie IH?

Badanie kohortowe przeprowadzone w Children’s Hospital of Chongqing Medical University w Chinach w latach 2020-2023 objęło pacjentów z niemowlęcym naczyniakiem krwionośnym (IH) leczonych doustnie propranololem. Badacze skupili się na ocenie wpływu współistniejącej wrodzonej wady serca (CHD) na skuteczność terapii i ryzyko nawrotu.

Do badania włączono 310 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies), w tym 192 (61,94%) z CHD i 118 (38,06%) bez CHD. Wśród pacjentów z CHD najczęstsze wady to: przetrwały otwór owalny (PFO) u 79 pacjentów, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) u 75 pacjentów, ubytek przegrody międzykomorowej (VSD) u 2 pacjentów oraz przetrwały przewód tętniczy (PDA) u 2 pacjentów. U 34 pacjentów stwierdzono współistnienie dwóch lub więcej wad. Wszystkie przypadki CHD były łagodne i nie wymagały interwencji medycznej.

Leczenie propranololem rozpoczynano od dawki 0,5 mg/kg/d u pacjentów hospitalizowanych, zwiększając ją do maksymalnej dawki 2 mg/kg/d po tygodniu, jeśli nie wystąpiły istotne działania niepożądane. U pacjentów ambulatoryjnych stosowano od razu dawkę maksymalną 2 mg/kg/d. Lek podawano dwa razy dziennie podczas posiłków lub w ciągu 30 minut po posiłku. Kryteriami zakończenia leczenia były całkowita regresja guza lub wiek pacjenta powyżej 1 roku, przy braku istotnych zmian obserwowanych przez okres 2 miesięcy.

Czy wyniki analizy statystycznej i mechanizmy działania propranololu są zgodne?

Aby zminimalizować efekt zmiennych zakłócających, zastosowano metodę propensity score matching (PSM), dobierając pacjentów w stosunku 1:1 (76 z CHD i 76 bez CHD) pod względem cech demograficznych i klinicznych, takich jak płeć, masa urodzeniowa, sposób porodu, wcześniactwo, ciąża mnoga, sposób karmienia, wiek rozpoczęcia leczenia, lokalizacja i morfologia naczyniaka. Analiza wykazała, że pacjenci z CHD, w porównaniu do grupy bez CHD, charakteryzowali się: dłuższym czasem trwania terapii (średnio 12 miesięcy vs 10 miesięcy, p=0,016), wyższym wiekiem w momencie zakończenia leczenia (15 miesięcy vs 12 miesięcy, p=0,026) oraz znacząco wyższym odsetkiem nawrotów (32,9% vs 5,3%, p=0,001). Nie zaobserwowano istotnych różnic w stopniu regresji naczyniaka między grupami.

Badacze oceniali wyniki kliniczne za pomocą kilku wskaźników: nawrotu, stopnia regresji, wieku w momencie zakończenia leczenia oraz czasu trwania terapii. Nawrót definiowano jako ponowne pojawienie się powierzchownych czerwonych plam, zmian naczyniowych lub innych zmian koloru w miejscu pierwotnego guza, a także zwiększenie powierzchni, objętości lub struktury guza. W badaniu ultrasonograficznym dopplerowskim nawrót wskazywało znaczące powiększenie w pierwotnym miejscu guza lub ponowne pojawienie się obfitych sygnałów przepływu krwi w guzie.

Badacze proponują kilka potencjalnych mechanizmów wyjaśniających obserwowane zjawisko. U pacjentów z CHD, szczególnie z przeciekiem lewo-prawym, stwierdzono podwyższone poziomy czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), interleukiny 6 (IL-6), noradrenaliny oraz zwiększoną aktywność reniny. Te czynniki mogą stymulować proliferację komórek naczyniaka i potencjalnie zmniejszać skuteczność propranololu, który działa poprzez blokowanie receptorów adrenergicznych, hamowanie ekspresji VEGF i IL-6 oraz modulację układu renina-angiotensyna.

Propranolol hamuje proliferację komórek śródbłonka pochodzących z naczyniaka (HemECs) i indukuje apoptozę poprzez zmniejszenie ekspresji VEGF, zwiększenie ekspresji genów proapoptotycznych, takich jak p53 i Bax, oraz zmniejszenie ekspresji antyapoptotycznego genu Bcl-xL. Ponadto propranolol zmniejsza ekspresję czynnika indukowanego hipoksją 1-alfa (HIF-1α) i hamuje rozwój naczyniaka poprzez zmniejszenie aktywności VEGF za pośrednictwem osi angiogenezy HIF-1α-VEGF-A, prowadząc do obniżenia regulacji szlaków sygnałowych PI3K/Akt i p38/MAPK.

Jakie implikacje kliniczne niosą wyniki badania?

Wyniki badania sugerują, że obecność CHD powinna być uwzględniana przy planowaniu długości terapii propranololem u dzieci z IH. Autorzy rekomendują, aby u pacjentów z CHD, nawet jeśli leczenie zostało zakończone przed 15. miesiącem życia z powodu spełnienia kryteriów zaprzestania terapii, prowadzić ścisłe monitorowanie do ukończenia 15 miesięcy, a następnie kontynuować regularne kontrole przez 6-12 miesięcy. Takie podejście może pomóc we wczesnym wykrywaniu nawrotów i szybkim wdrożeniu ponownego leczenia.

Warto zauważyć, że badanie miało charakter retrospektywny i jednoośrodkowy, co stanowi jego ograniczenie. Ponadto włączono tylko pacjentów z łagodnymi formami CHD, więc wpływ umiarkowanych lub ciężkich wad serca na wyniki terapii propranololem pozostaje nieznany. Nie zbadano również wpływu przecieku prawo-lewego na skuteczność leczenia. Definicja nawrotu, oparta zarówno na prezentacji klinicznej, jak i wynikach ultrasonografii dopplerowskiej, podlega zmienności między obserwatorami, co jest nieuniknionym ograniczeniem.

Pomimo tych ograniczeń, jest to pierwsze badanie kliniczne analizujące wpływ CHD na skuteczność terapii propranololem w leczeniu IH, co stanowi ważny wkład w rozwój spersonalizowanych protokołów leczenia i strategii monitorowania. Badanie to przyczynia się do rozwoju indywidualnych protokołów wycofywania leczenia i strategii monitorowania, zwiększając zdolność pracowników służby zdrowia do skutecznego komunikowania potencjalnych powikłań pacjentom i ich rodzinom.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone w latach 2020-2023 w Chinach objęło 310 pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym (IH), w tym 192 z wrodzoną wadą serca (CHD) i 118 bez CHD. Analiza po zastosowaniu metody PSM wykazała, że pacjenci z CHD wymagali dłuższego czasu leczenia propranololem (12 vs 10 miesięcy), kończyli terapię w późniejszym wieku (15 vs 12 miesięcy) i mieli znacząco wyższy odsetek nawrotów (32,9% vs 5,3%). Mechanizm tego zjawiska może być związany z podwyższonymi poziomami VEGF, IL-6 i noradrenaliny u pacjentów z CHD. Wyniki badania sugerują konieczność wydłużonego monitorowania pacjentów z CHD, nawet po zakończeniu terapii, oraz potrzebę dostosowania protokołów leczenia do indywidualnych przypadków.