Skuteczność propranololu w leczeniu naczyniaków niemowlęcych – wyniki badań

Jak przeprowadzono retrospektywne badanie naczyniaków niemowlęcych?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w Dziecięcym Szpitalu ‘Santobono’ w Neapolu oceniło skuteczność doustnego propranololu w leczeniu okołoocznych naczyniaków niemowlęcych (IH). Badanie objęło analizę dokumentacji medycznej pacjentów leczonych w latach 2011-2021. Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Dziecięcego.

Do badania włączono 24 dzieci z potwierdzonymi klinicznie i radiologicznie naczyniakami okolicy oczodołowej. Grupa badana składała się z 17 dziewczynek (71%) i 7 chłopców (29%), ze średnim wiekiem w momencie zgłoszenia wynoszącym 4±1 tygodnie. Wśród badanych 8 dzieci było wcześniakami. Kryteriami wykluczenia były: alergie na składniki leku, bradykardia, hipotensja oraz wcześniejszy blok serca. Wszystkich pacjentów poddano kompleksowemu badaniu okulistycznemu, ocenie kardiologicznej, testom alergicznym oraz badaniom krwi.

Jak precyzyjnie diagnozować i leczyć naczyniaki niemowlęce?

Naczyniak niemowlęcy (IH) jest najczęstszym guzem naczyniowym wieku niemowlęcego, charakteryzującym się nieliniową proliferacją komórek śródbłonka. Według Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Anomaliami Naczyniowymi (ISSVA) jest klasyfikowany jako łagodny guz naczyniowy. Występuje u 4-10% niemowląt europejskich i północnoamerykańskich, z niższą częstością u Afroamerykanów i Azjatów. Typowo pojawia się w pierwszych tygodniach życia, z fazą szybkiej proliferacji trwającą 5-8 tygodni, a następnie wolniejszym wzrostem do 9-12 miesiąca życia. Faza inwolucyjna rozpoczyna się około 12 miesiąca i może trwać 3-9 lat, pozostawiając zmiany resztkowe u nawet 69% pacjentów.

Protokół leczenia obejmował podawanie propranololu doustnie w początkowej dawce 1 mg/kg podzielonej na dwie dawki dziennie przez 7 dni. Przy braku działań niepożądanych dawkę zwiększano do 2 mg/kg dwa razy dziennie przez okres jednego roku. Rodzice zostali poinformowani o potencjalnych działaniach niepożądanych, takich jak hipotensja, zimne kończyny, nadreaktywność oskrzeli i hipoglikemia. Pacjenci byli ściśle monitorowani przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie comiesięcznie. Do oceny rozmiaru i charakterystyki zmian wykorzystano ultrasonografię z kontrastem (CEUS) oraz rezonans magnetyczny (MRI), które wykonywano przed leczeniem, po 3 miesiącach i po roku terapii.

Rozległość zmian oczodołowych i okołooczodołowych oceniano za pomocą trzech metod: klinicznej oceny objętości i rozległości zmiany (rejestrowanej obiektywnie za pomocą linijki i oceny fotograficznej), oceny gęstości naczyń przy użyciu CEUS oraz oceny objętości i rozległości za pomocą MRI. Protokół MRI obejmował cienkie skany (2,5 mm) w płaszczyznach osiowej i czołowej z sekwencjami TSE T1, T2 SPIR z tłumieniem tłuszczu, DWI i 3D TFE T1 z tłumieniem tłuszczu po wstrzyknięciu kontrastu. Stopień wytrzeszczu oceniano przy użyciu wskaźnika oczodołowego Cabanisa.

Jakie są efekty i bezpieczeństwo stosowania propranololu?

Najczęstszymi objawami klinicznymi były: obrzęk powiek (79%), teleangiektazje powiek (42%), wytrzeszcz (33%) i zez (4%). Żaden z pacjentów nie miał obustronnych zmian. Trzynastu pacjentów (54%) miało zmiany po prawej stronie, a 11 (46%) po lewej. U 15 pacjentów stwierdzono kombinację zajęcia oczodołu z dużym rozszerzeniem podskórnym. U czterech niemowląt zdiagnozowano zespół PHACE z objawami pozaocznymi. Dwudziestu pacjentów wykazywało dominujący wzór typu truskawkowego. W badaniu MRI zmiany przedstawiały się jako dobrze odgraniczone masy, hipointensywne w sekwencji T1, hiperintensywne w T2, z intensywnym wzmocnieniem po kontraście. W CEUS obserwowano wzmocnienie w fazie tętniczej wczesnej i izointensywność w fazie żylnej u 22 pacjentów.

Po 12 miesiącach leczenia u 95% pacjentów zaobserwowano regresję masy naczyniaka. Szesnastu pacjentów (70%) wykazało szybką odpowiedź na leczenie już po 4 tygodniach, 5 (20%) po 9 tygodniach, a 2 (10%) po 15-20 tygodniach. Jeden pacjent (5%) osiągnął tylko 40% redukcję masy po roku leczenia, co wymagało zwiększenia dawki do 3 mg/kg i przedłużenia terapii do 18 miesięcy, co ostatecznie doprowadziło do 60% redukcji masy. U żadnego pacjenta nie rozwinęła się amblyopia w okresie badania. Wszystkie przyczyny wysokiego ryzyka amblyopii zostały wyeliminowane dzięki redukcji masy naczyniaka; żaden pacjent nie wymagał chirurgicznej korekcji opadania powieki ani zeza. Odnotowano tylko jeden przypadek hipoglikemii, który był leczony ambulatoryjnie.

Wyniki badania potwierdzają, że doustny propranolol jest skutecznym i bezpiecznym lekiem pierwszego wyboru w leczeniu naczyniaków niemowlęcych okolicy oczodołowej. Mechanizm działania propranololu polega prawdopodobnie na hamowaniu angiogenezy poprzez obniżenie ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) w komórkach macierzystych pochodzących z naczyniaka. Niektóre badania wykazały, że pacjenci z IH mają mutacje w VEGFR1, VEGFR2 lub TEM8, co wskazuje, że dysregulacja ekspresji tych receptorów może przyczyniać się do powstawania naczyniaków.

Skuteczność terapii jest największa podczas fazy proliferacyjnej naczyniaka, co podkreśla znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia. Badanie wykazało, że wczesne rozpoczęcie leczenia (średnio w 5. tygodniu życia) przyczyniło się do wysokiego wskaźnika regresji. Warto zauważyć, że według najnowszych dowodów i wytycznych ISSVA, miareczkowanie propranololu od 1 do 3 mg/kg/dobę można bezpiecznie osiągnąć w ciągu tygodnia pod odpowiednim nadzorem, co pozwala na wcześniejsze dawkowanie terapeutyczne.

Niniejsze badanie potwierdza skuteczność doustnego propranololu w leczeniu naczyniaków niemowlęcych okolicy oczodołowej, co wykazano pozytywną odpowiedzią u ponad 90% pacjentów w ciągu trzech miesięcy. Minimalna liczba działań niepożądanych w połączeniu z korzyściami wynikającymi z multidyscyplinarnego podejścia potwierdza, że propranolol jest korzystną, skuteczną i bezpieczną opcją w leczeniu tego typu naczyniaków, zapewniającą zarówno praktyczne, jak i estetyczne korzyści.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Dziecięcym Szpitalu ‘Santobono’ w Neapolu objęło 24 dzieci z naczyniakami okolicy oczodołowej, w tym 17 dziewczynek i 7 chłopców. Pacjenci otrzymywali doustny propranolol, początkowo w dawce 1 mg/kg, następnie zwiększanej do 2 mg/kg dwa razy dziennie przez rok. Monitorowanie postępów leczenia prowadzono za pomocą ultrasonografii z kontrastem i rezonansu magnetycznego. Po 12 miesiącach terapii u 95% pacjentów zaobserwowano regresję masy naczyniaka, przy czym 70% wykazało szybką odpowiedź już po 4 tygodniach. Odnotowano tylko jeden przypadek działań niepożądanych w postaci hipoglikemii. Badanie potwierdziło, że propranolol jest skutecznym i bezpiecznym lekiem pierwszego wyboru w leczeniu naczyniaków niemowlęcych okolicy oczodołowej, szczególnie gdy terapia rozpoczyna się we wczesnej fazie proliferacyjnej.