Biomarkery w naczynakach niemowlęcych: nowe spojrzenie na terapię propranololem

Jak przeprowadzono badanie nad biomarkerami w IH?

Badanie obserwacyjne przeprowadzone w latach 2021-2023 w Klinice Chirurgii i Urologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku dotyczyło oceny zmian stężenia wybranych biomarkerów w osoczu pacjentów z naczyniakami niemowlęcymi (IH) przed i po miesięcznej terapii propranololem.

Badana populacja obejmowała 20 dzieci z naczyniakami niemowlęcymi oraz 16 dzieci z grupy kontrolnej dopasowanej wiekowo, przyjętych do planowej operacji przepukliny pachwinowej. Grupa badana składała się w 90% z dziewczynek, a średni wiek wynosił 5,1±2,6 miesięcy. Naczyniaki były zlokalizowane głównie w okolicy głowy i szyi (55%), tułowia (30%) i kończyn (10%), przy czym u jednego pacjenta (5%) występowały zmiany mnogie.

Badacze analizowali stężenia w osoczu czterech biomarkerów: czynnika indukowanego hipoksją 1 alfa (HIF-1α), metaloproteinazy macierzy 2 (MMP-2), metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9) oraz tkankowego inhibitora metaloproteinaz 1 (TIMP-1). Krew pobierano dwukrotnie od grupy badanej (przed rozpoczęciem leczenia propranololem i po miesiącu terapii) oraz jednokrotnie od grupy kontrolnej. Stężenia biomarkerów oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA.

Czy terapia propranololem wpływa na poziomy biomarkerów?

Wyniki wykazały, że stężenia MMP-2 w osoczu pacjentów z IH zarówno przed leczeniem, jak i po miesiącu terapii propranololem były istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,0008 i p=0,0006, odpowiednio). Miesięczna terapia propranololem nie wpłynęła na stężenie MMP-2 w grupie badanej (p=1,0000).

Stężenie MMP-9 w osoczu pacjentów z IH przed leczeniem było istotnie niższe w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,0267). Po miesiącu terapii propranololem zaobserwowano znaczący wzrost stężenia MMP-9 w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p=0,0281), osiągając poziomy porównywalne z grupą kontrolną (p=1,0000).

Stężenia TIMP-1 w osoczu pacjentów z IH zarówno przed leczeniem, jak i po miesiącu terapii propranololem były istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,0097 i p=0,0013, odpowiednio). Miesięczna terapia propranololem nie wpłynęła na stężenie TIMP-1 w grupie badanej (p=1,0000).

W przypadku HIF-1α, stężenie w osoczu w grupie IH przed leczeniem było wyższe w porównaniu z grupą kontrolną, ale różnica nie była istotna statystycznie (p=0,4106). Po miesiącu terapii propranololem zaobserwowano istotny wzrost stężenia HIF-1α w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,0114), chociaż nie stwierdzono istotnej różnicy w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupie badanej (p=0,4063).

Jakie zależności wykazują badane biomarkery?

Analiza korelacji wykazała, że w grupie IH przed leczeniem stężenie MMP-2 było istotnie ujemnie skorelowane ze stężeniem MMP-9 (R=-0,462, p=0,0401) oraz z wiekiem pacjentów (R=-0,638, p=0,0025). Po miesiącu terapii propranololem stężenie MMP-2 nadal wykazywało istotną ujemną korelację ze stężeniem MMP-9 (R=-0,576, p=0,0079).

Analiza diagnostyczna wykazała, że MMP-2 ma najwyższą wartość diagnostyczną (AUC=0,819) w różnicowaniu pacjentów z IH przed leczeniem od grupy kontrolnej, z wysoką dokładnością diagnostyczną (81%), swoistością (100%) i dodatnią wartością predykcyjną (100%). Wysokie wartości AUC odnotowano również dla MMP-9 (0,763) i TIMP-1 (0,788).

Czy wyniki badania zmieniają podejście do leczenia IH?

Wyniki badania wskazują na istotne zmiany w stężeniach osoczowych MMP-2, TIMP-1 i HIF-1α po podaniu propranololu. Biorąc pod uwagę stosunkowo krótki okres obserwacji (1 miesiąc), zmiany te prawdopodobnie odzwierciedlają wyłącznie działanie propranololu, gdyż nie stosowano innego leczenia.

Hipoksja wydaje się być pierwszym krokiem w rozwoju IH. Powszechnie uważa się, że aktywacja szlaku HIF-1α powoduje nadekspresję czynników wzrostu naczyń. Autorzy badania zaobserwowali istotny wzrost stężenia HIF-1α po miesiącu leczenia propranololem w porównaniu z grupą kontrolną. Stawiają hipotezę, że propranolol, który początkowo powoduje zwężenie naczyń guza (i w konsekwencji miejscowe warunki hipoksyczne z powodu zmniejszonego przepływu krwi przez naczynia IH), zwiększa stężenie HIF-1α w osoczu na początku leczenia.

Badanie dostarcza wglądu w poziomy osoczowe MMP-2, MMP-9, TIMP-1 i HIF-1α, które wydają się być zaangażowane w inwolucję naczyniaków niemowlęcych we wczesnym etapie leczenia propranololem. Walidacja tych biomarkerów w większych kohortach i przez cały proces leczenia mogłaby potencjalnie pomóc w stworzeniu protokołu leczenia opartego na dowodach, bazującego na stężeniu biomarkerów na każdym etapie terapii.

Zrozumienie patogenezy i mechanizmu działania propranololu mogłoby umożliwić dalszą indywidualizację leczenia, zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych i znalezienie nowych celów terapeutycznych w leczeniu naczyniaków niemowlęcych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w latach 2021-2023 w Białymstoku koncentrowało się na analizie zmian stężenia biomarkerów u pacjentów z naczyniakami niemowlęcymi (IH) podczas terapii propranololem. W badaniu uczestniczyło 20 dzieci z IH oraz 16 w grupie kontrolnej. Analiza obejmowała cztery kluczowe biomarkery: HIF-1α, MMP-2, MMP-9 i TIMP-1. Wyniki wykazały znacząco wyższe stężenia MMP-2 i TIMP-1 u pacjentów z IH w porównaniu z grupą kontrolną, zarówno przed, jak i po leczeniu. Stężenie MMP-9 początkowo niższe, wzrosło po miesięcznej terapii do poziomu grupy kontrolnej. HIF-1α wykazał istotny wzrost po terapii w porównaniu z grupą kontrolną. MMP-2 okazał się najskuteczniejszym markerem diagnostycznym z dokładnością 81%. Badanie sugeruje, że monitorowanie tych biomarkerów może przyczynić się do optymalizacji leczenia naczyniaków niemowlęcych.