Karwedilol vs propranolol w leczeniu nadciśnienia wrotnego – nowe spojrzenie

Czy skutecznie diagnozujesz i leczysz nadciśnienie wrotne?

Nadciśnienie wrotne (PH) stanowi najczęstsze powikłanie marskości wątroby, a rozwój klinicznie istotnego nadciśnienia wrotnego (CSPH) często poprzedza zdarzenia dekompensacyjne u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby (ACLD). Gradient ciśnienia w żyłach wątrobowych (HVPG) jest pośrednią miarą ciśnienia wrotnego i uznawany jest za złoty standard w diagnostyce nadciśnienia wrotnego u pacjentów z marskością. Pacjenci z ACLD mogą mieć różny stopień nadciśnienia wrotnego, przy czym CSPH definiowane jest jako HVPG ≥ 12 mmHg, co wiąże się z wyższym ryzykiem wodobrzusza, krwawienia z żylaków, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej oraz zwiększonej śmiertelności.

Nieselektywne beta-blokery (NSBB) obniżają ciśnienie wrotne i są stosowane w celu zmniejszenia ryzyka pierwszej dekompensacji oraz w profilaktyce wtórnej krwawienia z żylaków. Leki te redukują ciśnienie wrotne poprzez dwa główne mechanizmy: (1) zmniejszenie rzutu serca poprzez blokadę receptorów adrenergicznych β1 oraz (2) promowanie rozszerzenia naczyń trzewnych poprzez blokadę receptorów β2. Propranolol był jednym z pierwszych NSBB stosowanych w leczeniu nadciśnienia wrotnego u pacjentów z marskością. Karwedilol, inny NSBB z dodatkową właściwością blokowania receptorów alfa-1 adrenergicznych (działanie naczyniorozszerzające), zmniejsza opór wewnątrzwątrobowy, oferując dodatkową korzyść w obniżaniu ciśnienia wrotnego w porównaniu z innymi NSBB.

Jakie dowody potwierdzają przewagę karwedilolu nad propranololem?

Dotychczasowe badania porównujące skuteczność karwedilolu i propranololu w obniżaniu HVPG u pacjentów z wyrównaną marskością dały niejednoznaczne wyniki. Aktualne zrozumienie dokładnych efektów obu leków na parametry hemodynamiczne krążenia trzewnego i ogólnoustrojowego pozostaje niepełne. Prezentowana meta-analiza miała na celu porównanie wpływu karwedilolu i propranololu na różne parametry hemodynamiczne układowe i trzewne.

Badanie przeprowadzono zgodnie z metodami przedstawionymi w Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions oraz standardami raportowania PRISMA. Przeszukano bazy danych PubMed, Excerpta Medica, Web of Science oraz Cochrane Central Registry od początku ich istnienia do czerwca 2024 roku. Do analizy włączono randomizowane badania kliniczne porównujące karwedilol i propranolol u pacjentów z marskością wątroby. Jakość badań oceniono przy użyciu narzędzia Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2).

Obecna meta-analiza obejmująca 7 randomizowanych badań klinicznych z udziałem 351 pacjentów (180 w grupie karwedilolu i 171 w grupie propranololu) wykazała, że karwedilol znacząco skuteczniej obniża HVPG w porównaniu z propranololem (MD = -0,76, 95% CI = -1,45 do -0,08; p = 0,03). Zmniejszenie oporu naczyniowego układowego (SVR) i średniego ciśnienia tętniczego (MAP) było również istotnie większe w grupie karwedilolu w porównaniu z grupą propranololu ([MD = -190,55, 95% CI = -307,5 do -73,58; p = 0,001] oraz [MD = -3,65, 95% CI = -5,94 do -1,36; p = 0,002]). Natomiast spadek rzutu serca był większy w grupie propranololu niż w grupie karwedilolu (MD = 0,92, 95% CI = 0,45-1,38; p = 0,004).

Jakie mechanizmy wpływają na hemodynamikę u pacjentów z marskością?

Mechanizm działania karwedilolu łączy nieselektywną blokadę receptorów β z blokowaniem receptorów α-1, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego wewnątrzwątrobowego i poprawy hemodynamiki wrotnej. Warto podkreślić, że redukcja HVPG o ≥ 20% od wartości wyjściowej do ≤ 12 mmHg koreluje z lepszymi wynikami klinicznymi, w tym zmniejszonym ryzykiem krwawienia z żylaków, rozwoju wodobrzusza oraz śmiertelności.

Zmiany w hemodynamice układowej, w tym zmniejszenie SVR i MAP, odzwierciedlają nieprawidłowe odpowiedzi adaptacyjne w wielu układach narządów, w tym w wątrobie, nerkach, sercu i obwodowym układzie naczyniowym. SVR jest często obniżone u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym z powodu ogólnoustrojowego rozszerzenia naczyń spowodowanego mediatorami naczyniorozszerzającymi, w tym tlenkiem azotu. Odzwierciedla to hiperkinetyczny stan krążenia, charakterystyczny dla zdekompensowanej marskości. Kiedy SVR maleje, organizm kompensuje to zwiększając rzut serca i napływ krwi do krążenia trzewnego, co może nasilać nadciśnienie wrotne.

Karwedilol wykazuje zdolność do redukcji lub przeciwdziałania wzrostowi HVPG poprzez blokowanie receptorów α-1 w mięśniach gładkich naczyń trzewnych, powodując rozszerzenie naczyń wewnątrzwątrobowych. Zgodnie z tymi obserwacjami, meta-analiza wykazała, że chociaż karwedilol znacząco obniżał SVR w porównaniu z propranololem, redukcja HVPG była również bardziej znacząca w grupie karwedilolu.

Pacjenci z marskością często mają niższe MAP z powodu zmniejszonego SVR. Znaczący spadek MAP może upośledzić perfuzję nerek, aktywować układ renina-angiotensyna-aldosteron, a nawet prowadzić do powikłań, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Badania ciśnienia krwi u pacjentów z marskością i wodobrzuszem wykazały, że MAP wynoszące 82 mmHg lub niższe było silnie związane ze zmniejszonym prawdopodobieństwem przeżycia. W analizowanych badaniach karwedilol znacząco obniżał MAP w porównaniu z propranololem, jednak nie włączano pacjentów z wyjściową hipotensją. Istotne jest, że meta-analiza nie wykazała istotnej różnicy w ryzyku hipotensji między propranololem a karwedilolem.

Nadciśnienie wrotno-płucne jest rodzajem nadciśnienia tętniczego płucnego, które wiąże się z nadciśnieniem wrotnym. Hiperkinetyczne krążenie płucne prowadzi do stresu ścinającego naczyń płucnych, co może powodować obturacyjną waskulopatię i zwiększony opór płucny. MPAP jest ważnym parametrem w marskości, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem wrotno-płucnym. Chociaż obserwowano, że karwedilol powoduje większą redukcję MPAP niż propranolol, różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Spośród trzech badań porównujących wpływ tych leków na hemodynamikę, badanie Bañares i wsp. wykazało przewagę karwedilolu w redukcji MPAP, jednak badanie to miało minimalną wielkość próby (27 pacjentów) w porównaniu z kolejnymi badaniami.

Propranolol prowadzi do większego zmniejszenia rzutu serca niż karwedilol, prawdopodobnie dlatego, że działa głównie poprzez niespecyficzną blokadę receptorów β-adrenergicznych, zmniejszając kurczliwość serca i częstość akcji serca. Ze względu na dodatkowy wpływ na receptory α, karwedilol powoduje rozszerzenie naczyń, które może potencjalnie równoważyć spadek rzutu serca poprzez zmniejszenie SVR. Chociaż zmniejszenie rzutu serca może być korzystne u pacjentów z marskością, należy ściśle monitorować hipotensję wtórną do tych leków. Rzut serca poniżej 1,5 L/min/m² wiązał się z rozwojem zespołu wątrobowo-nerkowego i zmniejszonym prawdopodobieństwem przeżycia wśród pacjentów z marskością i wodobrzuszem.

Połączenie zwiększonego napływu żylnego wrotnego i zwiększonego oporu wewnątrzwątrobowego z powodu zwłóknienia i przebudowy zatok może zmniejszyć HBF i prowadzić do hipoperfuzji hepatocytów. Ta nierównowaga może prowadzić do progresji dysfunkcji wątroby i powikłań związanych z nadciśnieniem wrotnym, w tym encefalopatii i krwawienia z żylaków. W badaniu HBF był zmniejszony w większym stopniu przy stosowaniu propranololu niż karwedilolu, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Może to być przypisane właściwościom blokującym receptory α-1 karwedilolu w rozszerzaniu naczyń wewnątrzwątrobowych, co poprawia HBF.

Czy karwedilol to przyszłość terapii nadciśnienia wrotnego?

Karwedilol wydaje się mieć korzystniejszy profil zarówno w zakresie efektów ostrych, jak i długoterminowych, szczególnie w odniesieniu do redukcji HVPG i odpowiedzi hemodynamicznej, oferując również realną alternatywę dla pacjentów niereagujących na propranolol. Chociaż wyższa skuteczność karwedilolu w zmniejszaniu HVPG jest korzystna, szczególnie w zmniejszaniu ryzyka krwawienia z żylaków, klinicyści muszą równoważyć to z potencjalnymi ogólnoustrojowymi efektami hipotensyjnymi. Może to wymagać starannego doboru pacjentów, dostosowania dawki lub częstszego monitorowania, szczególnie u pacjentów zagrożonych niestabilnością hemodynamiczną. Dlatego dawkę karwedilolu należy ostrożnie miareczkować i nie zwiększać jej u pacjentów wykazujących oznaki hipotensji lub z ciśnieniem skurczowym (SBP) poniżej 90 mmHg lub częstością akcji serca (HR) poniżej 50 uderzeń na minutę.

Meta-analiza ma pewne ograniczenia, w tym heterogeniczność badań (różnice w populacjach pacjentów, schematach dawkowania i okresach obserwacji), brak standaryzowanych protokołów dawkowania oraz krótkie okresy obserwacji, co ogranicza ocenę długoterminowych wyników, takich jak ponowne krwawienia i przeżycie. Wszystkie badania RCT obejmowały pacjentów ze zdekompensowaną marskością, co ogranicza ekstrapolację danych na CSPH bez dekompensacji. Potrzebne są dalsze badania z bardziej ustandaryzowanymi protokołami i wydłużonym okresem obserwacji, aby wzmocnić zalecenia kliniczne.

Podsumowując, karwedilol znacząco zmniejsza HVPG w porównaniu z propranololem u pacjentów ze zdekompensowaną marskością. Dodatkowo, karwedilol istotnie obniża SVR i MAP. Pomimo tych zmian, ogólna częstość występowania działań niepożądanych, w tym hipotensji, encefalopatii wątrobowej i duszności, nie różniła się istotnie między obiema grupami. Wyniki te sugerują, że karwedilol może być skuteczniejszy niż propranolol w redukcji nadciśnienia wrotnego u pacjentów ze zdekompensowaną marskością, bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Podsumowanie

Metaanaliza obejmująca 351 pacjentów z marskością wątroby wykazała, że karwedilol jest skuteczniejszy od propranololu w redukcji nadciśnienia wrotnego. Główną przewagą karwedilolu jest jego zdolność do znaczącego obniżania gradientu ciśnienia w żyłach wątrobowych (HVPG) poprzez połączenie blokady receptorów beta i alfa-1. Lek skuteczniej zmniejsza opór naczyniowy układowy (SVR) i średnie ciśnienie tętnicze (MAP) w porównaniu z propranololem, podczas gdy propranolol silniej redukuje rzut serca. Mimo intensywniejszego działania hipotensyjnego karwedilolu, częstość występowania działań niepożądanych nie różni się istotnie między obiema grupami. Wyniki wskazują, że karwedilol może stanowić lepszą opcję terapeutyczną dla pacjentów ze zdekompensowaną marskością, jednak wymaga starannego monitorowania parametrów hemodynamicznych, szczególnie u osób z ryzykiem niestabilności krążeniowej.