Naczyniaki niemowlęce – kiedy i jak rozpocząć leczenie propranololem?

Czym są niemowlęce naczyniaki i kiedy rozważać leczenie?

Niemowlęce naczyniaki krwionośne (IH) są najczęstszym typem guza naczyniowego u dzieci, dotykającym 2-10% populacji pediatrycznej. Chociaż większość IH ustępuje samoistnie w pierwszej dekadzie życia bez interwencji, te obarczone ryzykiem powikłań mogą wymagać leczenia medycznego. Pacjenci z zespołem PHACE lub naczyniaki wysokiego ryzyka często potrzebują terapii, szybkiej diagnostyki i wielospecjalistycznej oceny. Powikłania IH mogą obejmować owrzodzenia, krwawienia, zaburzenia widzenia, upośledzenie funkcji, bliznowacenie i zniekształcenia.

Standardowym i zatwierdzonym przez FDA leczeniem powikłanych IH jest doustny propranolol. Lek ten jest zatwierdzony dla niemowląt w wieku co najmniej 5 tygodni skorygowanego wieku, ale badania potwierdzają jego bezpieczeństwo i skuteczność również u młodszych niemowląt. Pacjenci poniżej 5 tygodnia życia, z historią wcześniactwa lub niską masą urodzeniową mogą wymagać zmniejszonych dawek początkowych propranololu i hospitalizacji w celu monitorowania częstości akcji serca, ciśnienia krwi i poziomów glukozy. Protokół Uniwersytetu Minnesota (UMN) zaleca rozpoczynanie terapii propranololem w warunkach szpitalnych u pacjentów ważących ≤5 kilogramów, aby monitorować potencjalne działania niepożądane.

Liczne badania o różnorodnej metodologii wykazały stosunkowo niską częstość występowania działań niepożądanych związanych z rozpoczęciem podawania propranololu (takich jak hipoglikemia, hipotensja i bradykardia). Niedawne wieloośrodkowe badanie retrospektywne analizujące korzyści z monitorowania parametrów życiowych podczas rozpoczynania terapii propranololem u 783 pacjentów poniżej 2 roku życia nie wykazało epizodów objawowej bradykardii ani hipotensji. “Nie stwierdziliśmy związku między zmianami częstości akcji serca po podaniu propranololu a późniejszymi działaniami niepożądanymi, co sugeruje, że ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania leczenia może nie być konieczne” – piszą autorzy tego badania.

Jak zaprojektowano badanie i jakie pierwsze obserwacje wyszły?

Celem omawianego badania było określenie klinicznych wyników monitorowania szpitalnego rozpoczęcia terapii propranololem w różnych podgrupach pacjentów oraz ocena, jakie – jeśli w ogóle – powikłania wystąpiły podczas hospitalizacji. Czy wyniki mogą pomóc w ustaleniu, kiedy rozpoczęcie leczenia w warunkach szpitalnych jest rzeczywiście uzasadnione?

Przeprowadzono retrospektywny przegląd dokumentacji pacjentów hospitalizowanych z powodu leczenia IH i ocenianych przez pediatrycznych dermatologów UMN między 1 stycznia 2012 a 31 lipca 2022 roku. W UMN pacjenci ważący poniżej 5 kg są przyjmowani do szpitala w celu rozpoczęcia terapii propranololem. Ponadto niektórzy pacjenci są hospitalizowani z powodu szybko namnażających się IH, wieku poniżej 5 tygodni, konieczności diagnostyki zespołu lub jeśli lokalizacja IH stwarza podwyższone ryzyko powikłań. Kryteria włączenia obejmowały wiek poniżej 1 roku w momencie przyjęcia, diagnozę IH lub zespołu PHACE oraz hospitalizację.

Dawka początkowa propranololu w UMN różni się w zależności od wieku pacjenta i wyglądu IH. Zazwyczaj pacjenci rozpoczynają od 1-2 mg/kg/dzień po karmieniu, z eskalacją do docelowej dawki 2-3 mg/kg/dzień. W przypadkach, gdy istnieje obawa o owrzodzenie, pacjenci często zaczynają od niższych dawek (0,5 mg/kg/dzień) z powolną eskalacją. Jeden autor przeprowadził przegląd dokumentacji, podczas gdy dwóch certyfikowanych pediatrycznych dermatologów rozwiązywało wszelkie rozbieżności. Przeanalizowano dokumentację szpitalną pod kątem danych demograficznych, powikłań, wyników badań laboratoryjnych/obrazowych oraz danych związanych z propranololem.

Ciśnienie krwi i częstość akcji serca mierzono przed podaniem propranololu i między 2 a 4 godziny po każdej dawce. Poziomy glukozy we krwi sprawdzano przed podaniem propranololu, po najdłuższym okresie głodzenia oraz w razie potrzeby przy objawach hipoglikemii. Przed 2017 rokiem w placówce rutynowo zlecano EKG przy rozpoczynaniu leczenia propranololem. Po publikacji z 2016 roku, która wykazała, że rutynowe EKG nie są konieczne, praktyka ta została zaniechana.

Obliczono średnią z wielu pomiarów każdego parametru życiowego na uczestnika przed i po podaniu propranololu oraz średnią zmianę każdego parametru życiowego ogółem oraz według wagi, terminu porodu i liczby naczyniaków. Testy t dla prób zależnych porównywały parametry życiowe przed i po podaniu propranololu dla całej próby. Przeprowadzono analizy podgrup, aby ocenić, czy jakakolwiek konkretna podpopulacja pacjentów była bardziej narażona na powikłania związane z propranololem. Modele regresji liniowej wykorzystywały zmianę parametrów życiowych jako wynik z kategoriami wagi, terminu porodu i liczby naczyniaków jako predyktorami, dostosowanymi do wartości wyjściowych parametrów życiowych dla większej precyzji. Wszystkie wartości p są dwustronne, a poziom istotności statystycznej wynosił 0,05. Analizę przeprowadzono w R (wersja 4.2.2).

Badanie objęło 78 pacjentów spełniających kryteria włączenia. Kohorta składała się głównie z białych (64,1%) niemowląt płci żeńskiej (78,2%). Większość uczestników ważyła poniżej 5 kg (73,1%), urodziła się o czasie (52,6%) i miała mniej niż 5 naczyniaków (86,4%) w momencie rozpoczęcia leczenia. Średnia początkowa dawka propranololu wynosiła 1,60 ± 0,68 mg/kg/dzień, podzielona na trzy dawki. Średni skorygowany wiek przy przyjęciu wynosił 7,1 ± 5,04 tygodnia, a średnia długość hospitalizacji wynosiła 1,6 ± 1,7 dnia (3,5 ± 0,55 dnia dla pacjentów z zespołem PHACE). U 15 pacjentów (19,2%) stwierdzono owrzodzenia przy przyjęciu.

Lokalizacja naczyniaków (n=185) obejmowała głównie głowę/twarz (55,7%, w tym 8,7% w jamie ustnej), tułów (24,3%), kończyny (18,9%) i wargi sromowe większe (1,1%). Pod względem podtypu, 76,9% naczyniaków było ogniskowych, 21,8% segmentalnych, a 1,3% częściowo segmentalnych. Szesnastu pacjentów (20,5%) stosowało wcześniej timolol, a u dziesięciu (12,8%) stwierdzono naczyniaki wątroby.

Jakie różnice wykazuje analiza podgrup i specjalistyczne badania?

W badanej populacji pacjentów po rozpoczęciu podawania propranololu nie zaobserwowano objawowych epizodów hipotensji. Średnie skurczowe ciśnienie krwi (SBP) przed/po dawce propranololu dla całej kohorty wynosiło 95,7 ± 11,2 i 91,1 ± 10,5 mmHg, z średnią zmianą -4,9 ± 14,5 mmHg (p=0,005). Średnie rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) przed/po dawce wynosiło 55,7 ± 10,4 i 51,1 ± 9,8 mmHg, ze średnią zmianą -5,1 ± 13,6 mmHg (p=0,002). Średnia częstość akcji serca przed/po dawce propranololu wynosiła 146,0 ± 16,4 uderzeń na minutę i 131,6 ± 12,2 uderzeń na minutę, ze średnią zmianą -12,6 ± 24,2 uderzeń na minutę (p=0,004). Średnie wartości ciśnienia krwi i częstości akcji serca po podaniu propranololu pozostawały w normalnym zakresie pediatrycznym, co sprawia, że zmiana była klinicznie nieistotna.

U wszystkich pacjentów oceniono poziom glukozy we krwi przed i po rozpoczęciu podawania propranololu. Średni poziom glukozy przed podaniem propranololu wynosił 93,1 ± 19,7 mg/dL, a po podaniu 90,1 ± 13,3 mg/dL. Żaden pacjent nie doświadczył objawowej hipoglikemii podczas hospitalizacji i nie wprowadzono zmian w dawkowaniu związanych z poziomami glukozy. Czy te wyniki podważają konieczność rutynowego monitorowania szpitalnego przy rozpoczynaniu leczenia propranololem?

Przeprowadzono analizę podgrup z podziałem kohorty na pacjentów o wadze poniżej 5 kg (57/78) i powyżej 5 kg (21/78). Średnia zmiana SBP nie różniła się statystycznie między pacjentami o wadze poniżej 5 kg i powyżej 5 kg (-5,0 ± 14,7 i -4,6 ± 14,3 mmHg). Dla DBP średnia zmiana u uczestników badania o wadze poniżej 5 kg i powyżej 5 kg wynosiła odpowiednio -5,4 ± 14,3 i -4,1 ± 11,7 mmHg. W przypadku obu grup wagowych średnia zmiana częstości akcji serca wynosiła odpowiednio -12,5 ± 26,9 i -13,2 ± 13,2 uderzeń na minutę. Ogólnie grupa o wadze powyżej 5 kg doświadczyła o 1,8 mmHg większej średniej zmiany SBP, o 2,8 mmHg większej średniej zmiany DBP i o 5,5 uderzeń na minutę mniejszej zmiany częstości akcji serca w porównaniu z grupą o wadze poniżej 5 kg; jednak wszystkie te efekty nie były statystycznie ani klinicznie istotne.

Przeprowadzono również analizę podgrup na podstawie skorygowanego wieku. Dla uczestników w wieku ≤5 tygodni skorygowanego wieku (52/78) w porównaniu z uczestnikami w wieku >5 tygodni skorygowanego wieku (26/78), średnie zmiany SBP wynosiły -4,9 ± 14,4 i -4,8 ± 14,8 mmHg, średnie zmiany DBP wynosiły -6,0 ± 13,0 i -4,4 ± 14,1 mmHg, a średnie zmiany częstości akcji serca wynosiły -13,9 ± 26,7 i -11,6 ± 22,4 uderzeń na minutę. Uczestnicy w wieku >5 tygodni skorygowanego wieku wykazywali średnio o 3,9 mmHg większą zmianę SBP, o 4,2 mmHg większą zmianę DBP i o 6,4 uderzeń na minutę mniejszą zmianę częstości akcji serca w porównaniu z uczestnikami urodzonymi przedwcześnie. Różnice te nie były jednak statystycznie istotne.

Analiza podgrup została również przeprowadzona w oparciu o wiek ciążowy. Dla uczestników urodzonych przedwcześnie (<37 tygodni ciąży; n=37/78) w porównaniu z uczestnikami urodzonymi o czasie (≥37 tygodni ciąży; n=41/78), średnia zmiana SBP dla obu grup wynosiła odpowiednio -2,6 ± 15,7 i -6,8 ± 13,3 mmHg, a średnia zmiana DBP wynosiła odpowiednio -2,7 ± 14,6 i -7,1 ± 12,5 mmHg. Analiza średniej zmiany częstości akcji serca dla uczestników urodzonych przedwcześnie w porównaniu z urodzonymi o czasie wynosiła odpowiednio -17,2 ± 18,5 i -9,2 ± 27,6 uderzeń na minutę. Ogólnie, uczestnicy urodzeni o czasie doświadczyli o 3,1 mmHg mniejszej średniej zmiany SBP, o 2,3 mmHg mniejszej średniej zmiany DBP i o 1,2 uderzenia na minutę większej średniej zmiany częstości akcji serca w porównaniu z uczestnikami urodzonymi przedwcześnie; jednak te różnice nie były statystycznie ani klinicznie istotne.

Dzieląc kohortę na osoby z 1-4 naczyniakami (66/78) w porównaniu z osobami z ≥5 naczyniakami (12/78), średnia zmiana SBP wynosiła odpowiednio -5,3 ± 14,9 i -2,6 ± 12,5 mmHg, a średnia zmiana DBP wynosiła odpowiednio -5,1 ± 13,8 i -4,9 ± 13,3 mmHg. Ogólnie, uczestnicy badania z ≥5 naczyniakami mieli o 5,1 mmHg większą średnią zmianę SBP i o 0,1 mmHg mniejszą średnią zmianę DBP w porównaniu z uczestnikami badania z 1-4 naczyniakami; żadna z tych różnic nie była statystycznie istotna. Średnia zmiana częstości akcji serca była większa u pacjentów z ≥5 naczyniakami (-21,3 ± 19,2 uderzeń na minutę) w porównaniu z pacjentami z <5 naczyniakami (-10,8 ± 25,0 uderzeń na minutę; p=0,046).

Dodatkowo, dzieląc kohortę na niemowlęta <5 tygodni i 5 kg (50/78) oraz niemowlęta ≥5 tygodni i ≥5 kg (19/78), średnia zmiana SBP wynosiła odpowiednio -5,4 mmHg (SD = 13,7) i -3,6 mmHg (SD = 14,2), a średnia zmiana DBP wynosiła odpowiednio -6,7 mmHg (SD = 14,4) i -3,8 mmHg (SD = 12,2). Średnia zmiana częstości akcji serca dla obu grup wynosiła odpowiednio -11,2 mmHg (SD = 28,4) i -13,2 mmHg (SD = 12,0). Niemowlęta ≥5 tygodni i ≥5 kg doświadczyły o 2,8 mmHg większej zmiany SBP, o 3,7 mmHg większej średniej zmiany DBP i o 5,8 uderzeń na minutę mniejszej średniej zmiany częstości akcji serca w porównaniu z niemowlętami <5 tygodni i 5 kg; żadne z tych ustaleń nie było statystycznie istotne.

Czterdziestu siedmiu pacjentów miało wykonane EKG podczas hospitalizacji w latach 2017-2022, 36 miało nieprawidłowe EKG, od granicznego wydłużenia QTC do niespecyficznych nieprawidłowości fali, tachykardii zatokowej i potencjalnego przerostu komór. Dwudziestu dwóch pacjentów miało wykonane echokardiogramy, z 12 nieprawidłowymi odczytami, w tym 11 przetrwałych otworów owalnych, dwa ubytki przegrody międzyprzedsionkowej, jeden ubytek przegrody międzykomorowej i jeden przetrwały przewód tętniczy. Konsultacje kardiologiczne zostały zlecone dla pięciu niemowląt, ale żadna nie doprowadziła do przerwania podawania propranololu ani dostosowania dawki. “Nie znaleźliśmy żadnych zmian w dawkowaniu początkowym spowodowanych wynikami parametrów życiowych lub badań laboratoryjnych” – podkreślają badacze.

U sześciu pacjentów zdiagnozowano zespół PHACE po badaniach, z czego dwóch początkowo otrzymało propranolol w niskiej dawce z stopniową eskalacją. Trzydziestu jeden pacjentów miało wykonane badania radiologiczne w poszukiwaniu naczyniaków trzewnych, a u 10 pacjentów stwierdzono naczyniaki wątroby. Jeden pacjent został skierowany do pediatrycznego dermatologa w celu leczenia naczyniaków wątroby bez oznak jakiegokolwiek zajęcia skóry. Chociaż konsultowano różnych innych specjalistów w celu oceny pacjentów, żaden z badanej kohorty nie wymagał przerwania podawania propranololu, a dawkowanie początkowe zostało zmodyfikowane tylko u dwóch pacjentów z zespołem PHACE.

Jak wyniki badania wpływają na codzienną praktykę kliniczną?

Badanie miało na celu ustalenie klinicznych wyników szpitalnego rozpoczęcia terapii propranololem. Dodatkowo starano się lepiej scharakteryzować, która podgrupa pacjentów może być narażona na zwiększone ryzyko powikłań związanych z propranololem, ze szczególnym uwzględnieniem przedwczesnego porodu, wieku w momencie rozpoczęcia leczenia i niskiej wagi. Liczne badania wykazały, że propranolol wydaje się bezpieczny u pacjentów pediatrycznych z naczyniakami, szczególnie w odniesieniu do jego wpływu na ciśnienie krwi, częstość akcji serca i poziomy glukozy. W omawianym badaniu żadne niemowlę nie doświadczyło hipoglikemii ani nie wykazało objawowej bradykardii lub hipotensji podczas okresu hospitalizacji. Żadne niemowlę nie wymagało natychmiastowej interwencji ani przerwania podawania propranololu.

Chociaż wykazano, że propranolol statystycznie istotnie obniża ciśnienie krwi i częstość akcji serca, średnie odczyty częstości akcji serca, SBP i DBP pozostały powyżej dolnej granicy normy i nie powodowały objawów. Przeprowadzono analizy wtórne w celu oceny podgrup populacji wrażliwych lub narażonych na ryzyko – w tym o wadze <5 kg, skorygowanym wieku <5 tygodni, urodzonych przedwcześnie i mających ≥5 naczyniaków – i nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie częstości akcji serca, ciśnienia krwi lub poziomów glukozy między tymi grupami. Badanie nie zidentyfikowało żadnych podkategorii pacjentów pediatrycznych, które są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działania niepożądanego związanego z propranololem.

Jak wykazały wcześniejsze publikacje, znaczne oszczędności kosztów można osiągnąć poprzez ambulatoryjne, a nie szpitalne rozpoczęcie terapii propranololem. Leczenie ambulatoryjne ma również potencjał zmniejszenia niepokoju rodziców i zminimalizowania zakłóceń w życiu rodzinnym. “Nasze wyniki pokazują, że propranolol jest bezpieczny nawet u pacjentów tradycyjnie uważanych za grupę wysokiego ryzyka, co może wpłynąć na zmianę protokołów leczenia w kierunku mniej intensywnego monitorowania” – konkludują autorzy.

W badanej kohorcie żadne wyniki radiologiczne, monitorowanie kardiologiczne ani konsultacje specjalistyczne nie doprowadziły do przerwania doustnego podawania propranololu. Doustny propranolol został rozpoczęty w niższej dawce po konsultacji neurologicznej u dwóch pacjentów z zespołem PHACE, aby zminimalizować ryzyko udaru. Chociaż istnieje pewne teoretyczne zwiększone ryzyko udarów niedokrwiennych u pacjentów z zespołem PHACE, wykazano, że doustna terapia propranololem jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia. Chociaż obrazowanie pozostaje ważne do wykrywania rzadkich zespołów, obrazowanie i monitorowanie kardiologiczne nie wydają się przynosić korzyści klinicznych w przypadku rozpoczynania podawania propranololu w leczeniu IH.

Badanie było ograniczone ze względu na jego jednoośrodkowy i retrospektywny charakter, a także ze względu na zróżnicowanie czasu monitorowania parametrów życiowych i poziomów glukozy przed i po podaniu propranololu podczas hospitalizacji. Podsumowując, wyniki badania uzupełniają aktualną literaturę sugerującą, że rozpoczęcie podawania propranololu w leczeniu IH ma niewiele powikłań, nawet u pacjentów w wieku <5 tygodni skorygowanego wieku i ważących <5 kg. Rozpoczęcie doustnego podawania propranololu prawdopodobnie wymaga mniej monitorowania niż obecnie wykonywane.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na 78 pacjentach pediatrycznych oceniało skuteczność i bezpieczeństwo rozpoczynania terapii propranololem w leczeniu naczyniaków niemowlęcych. Analiza wykazała, że lek jest bezpieczny nawet u pacjentów uznawanych za grupę wysokiego ryzyka, w tym niemowląt poniżej 5 tygodnia życia i ważących mniej niż 5 kg. Podczas badania nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych, w tym objawowej hipoglikemii, bradykardii czy hipotensji. Chociaż propranolol statystycznie obniżał ciśnienie krwi i częstość akcji serca, wartości te pozostawały w normie i nie powodowały objawów klinicznych. Wyniki sugerują, że obecne protokoły intensywnego monitorowania szpitalnego podczas rozpoczynania terapii mogą być zbyt restrykcyjne, a leczenie ambulatoryjne może być bezpieczną alternatywą, prowadzącą do oszczędności kosztów i zmniejszenia stresu rodzin.

Bibliografia

Rypka Katelyn, Bellefeuille Gretchen, Wendland Zachary, Paiewonsky Briana, Freese Rebecca, Maguiness Sheilagh and Nicholson Cynthia. Oral propranolol and its impact on vital signs in hospitalized pediatric patients for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatric Dermatology 2025, 42(2), 245-250. DOI: https://doi.org/10.1111/pde.15740.