Okołooperacyjna terapia w leczeniu raka trzustki – wyniki badania PROSPER

Czy okołooperacyjna terapia zmienia perspektywę leczenia raka trzustki?

Rak trzustki stanowi jedno z najbardziej wyniszczających schorzeń onkologicznych, a w przeciwieństwie do wielu innych nowotworów, jego zachorowalność i śmiertelność stale rosną w ostatnich latach. Pomimo postępów w multimodalnej terapii raka trzustki, ogólne rokowanie pozostaje niekorzystne. Radykalna chirurgia onkologiczna wciąż stanowi podstawę leczenia z intencją wyleczenia, jednak jest ona możliwa tylko u części pacjentów. Nawet wśród pacjentów poddanych operacji, ryzyko miejscowej lub odległej wznowy jest wysokie. Mimo że mediana przeżycia całkowitego może osiągnąć 54 miesiące przy zastosowaniu nowoczesnych koncepcji leczenia multimodalnego, mediana przeżycia wolnego od choroby wynosi jedynie 21,6 miesiąca, co jest spowodowane głównie odległymi przerzutami.

Istnieją dowody z badań przedklinicznych i klinicznych, że okres okołooperacyjny odgrywa istotną rolę w chirurgicznym leczeniu raka, który obecnie nie jest wykorzystywany do terapii ukierunkowanej na nowotwór. Ten okres, obejmujący kilka tygodni od diagnozy (lub zakończenia terapii neoadjuwantowej) do rozpoczęcia terapii adjuwantowej, charakteryzuje się stresem psychologicznym i fizycznym oraz odpowiedzią zapalną. Reakcje te są głównie mediowane przez nadmierne uwalnianie katecholamin i prostaglandyn. Wynikające z tego zmiany fizjologiczne mogą tworzyć środowisko sprzyjające rozwojowi guza lub przerzutom, potencjalnie ułatwiając progresję lub nawrót nowotworu.

Połączone leczenie beta-blokerami i inhibitorami cyklooksygenazy (inhibitory COX) w ramach repurposingu leków obiecuje łatwe i skuteczne podejście do łagodzenia tych efektów. Beta-blokery, takie jak propranolol, hamują działanie katecholamin, a inhibitory COX, jak etodolak, zmniejszają odpowiedź zapalną mediowaną przez prostaglandyny. Celem obecnego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania fazy II było ocena, czy okołooperacyjne połączone leczenie propranololem i etodolakiem jest bezpieczne i wykonalne u pacjentów poddawanych częściowej pankreatoduodenektomii z powodu raka trzustki.

Jak zaprojektowano badanie PROSPER?

PROSPER było randomizowanym, zaślepionym dla pacjenta i obserwatora, kontrolowanym placebo badaniem fazy II, przeprowadzonym w Klinice Chirurgii Ogólnej, Trzewnej i Transplantacyjnej Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu. Wszystkie istotne dokumenty badania, w tym protokół, zostały zatwierdzone przez niezależną komisję etyczną Uniwersytetu w Heidelbergu oraz właściwy organ, tj. Niemiecki Federalny Instytut Leków i Wyrobów Medycznych. Protokół badania został opublikowany jako publikacja o otwartym dostępie, a badanie zostało zarejestrowane przed włączeniem pierwszego pacjenta w Niemieckim Rejestrze Badań Klinicznych (DRKS00014054). Badanie było prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, ICH-GCP, niemieckim prawem farmaceutycznym (AMG), europejskimi przepisami Dyrektywy 2001/20/WE i Dyrektywy Komisji 2005/28/WE oraz obowiązującymi przepisami i prawami ochrony danych. Obecny raport został przygotowany zgodnie z zaleceniami oświadczenia CONSORT.

Główne kryteria kwalifikacji obejmowały pacjentów z resekcyjnym nowotworem złośliwym głowy trzustki, kwalifikujących się do planowej częściowej pankreatoduodenektomii z intencją wyleczenia, ze statusem wydolności ECOG 0-2, w wieku ≥ 18 lat, z oceną ASA ≤ III. Wykluczono pacjentów z przeciwwskazaniami do częściowej pankreatoduodenektomii, chorobą przerzutową (stadium IV), resekcjami paliatywnymi, resekcjami rozszerzonymi (np. resekcje tętnicze, planowane resekcje wielonarządowe), ostrym lub trwającym epizodem zapalenia dróg żółciowych lub trzustki, przewlekłą neuropatią, niewydolnością nerek, marskością wątroby, blokiem przedsionkowo-komorowym oraz z przeciwwskazaniami do propranololu i/lub etodolaku.

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do okołooperacyjnego leczenia propranololem + etodolakiem lub placebo metodą randomizacji blokowej o zmiennej wielkości bloków za pomocą listy losowej. Lista została wygenerowana przez personel niezaangażowany w badanie. Apteka szpitalna produkowała kolejno numerowane pakiety leków badanych zawierające verum lub placebo zgodnie z listą losową, które były dostarczane do ośrodka badawczego w małych partiach na żądanie. Gdy włączano nowego uczestnika badania, pacjentowi przekazywano pakiet z najniższym pozostałym numerem przez badacza lub wyznaczonego przedstawiciela. Pacjenci i personel badawczy, w tym lekarze/chirurdzy prowadzący leczenie, osoby oceniające wyniki, osoby zbierające dane i analitycy danych, byli zaślepieni co do przydziału do grup.

W grupie eksperymentalnej pacjenci otrzymywali propranolol 2 × 20 mg/dobę przez 10 dni przed operacją, 2 × 40 mg w dniu operacji i przez tydzień po niej oraz 2 × 20 mg/dobę w drugim tygodniu pooperacyjnym. Dodatkowo otrzymywali etodolak 2 × 400 mg/dobę w tym samym okresie 25 dni. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymywali tabletki/kapsułki placebo o tym samym wyglądzie, rozmiarze i wadze co propranolol i etodolak dwa razy dziennie przez okres 25 dni okołooperacyjnych, rozpoczynając 10 dni przed operacją. Częściowa pankreatoduodenektomia była przeprowadzana zgodnie z lokalnymi standardami w Klinice Chirurgii Ogólnej, Trzewnej i Transplantacyjnej Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu w ramach okołooperacyjnej koncepcji fast-track.

Zaplanowano trzynaście wizyt badawczych na pacjenta, w tym wizytę przesiewową, wizyty w dniu przed operacją, w dniu operacji, w 1., 3., 5., 7., 14. dniu po operacji (lub w dniu wypisu) i 30. dniu, a także wizyty kontrolne 3, 6, 12 i 24 miesiące po operacji. Szczegółowy harmonogram badania można znaleźć w opublikowanym protokole.

Jak oceniono bezpieczeństwo i wykonalność interwencji?

Parametry wyników obejmowały punkty końcowe bezpieczeństwa, wykonalności, skuteczności i punkty końcowe biologiczne. Głównym parametrem bezpieczeństwa był wskaźnik poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i poważnych reakcji niepożądanych (SAR) w okresie 3 miesięcy po operacji. Ponadto oceniano śmiertelność 30- i 90-dniową, chorobowość związaną z trzustką, w tym pooperacyjną przetokę trzustkową, opóźnione opróżnianie żołądka i krwotok po pankreatektomii zgodnie z odpowiednimi definicjami ISGPS, pooperacyjny wyciek żółci zgodnie z definicją ISGLS oraz pooperacyjne gromadzenie się płynu w jamie brzusznej lub ropień. Głównym parametrem wykonalności było przestrzeganie przyjmowania leków badanych, mierzone jako procent faktycznie przyjętych leków badanych w stosunku do zaplanowanych leków badanych. W celu oceny możliwości wdrożenia interwencji do rutynowego leczenia, ukończenie chemioterapii adjuwantowej oceniano jako dodatkowy miernik wykonalności. Całkowite przeżycie i przeżycie wolne od choroby (OS i DFS), a także wskaźniki miejscowej i odległej wznowy były gromadzone jako punkty końcowe skuteczności. Biologiczne punkty końcowe obejmowały pełną morfologię krwi, białko C-reaktywne (CRP), albuminy, klirens kreatyniny, bilirubinę, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), aminotransferazę asparaginianową i alaninową (AST i ALT), antygen nowotworowy 19-9 (CA 19-9) i antygen rakowo-zarodkowy (CEA).

Badanie zostało uzupełnione o część translacyjną mającą na celu głębsze zrozumienie biologicznych efektów interwencji. Próbki krwi obwodowej były zbierane w kilku punktach czasowych, jak opisano w opublikowanym protokole. Ponadto podczas operacji pobierano próbkę krwi z żyły wrotnej w celu oceny krążących komórek nowotworowych oraz biopsję tkanki z obszaru guza, a także normalną tkankę trzustkową z wyciętego preparatu. Badania translacyjne obejmowały fenotypowanie krążących komórek immunologicznych za pomocą wielokolorowej cytometrii przepływowej (fluorescencyjnej analizy komórek aktywowanych sorterem/FACS) ukierunkowanej na specyficzne populacje komórek immunologicznych (leukocyty, granulocyty, komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), monocyty, limfocyty, komórki NK, komórki B, komórki T, komórki T CD4+, komórki T CD8+ i komórki NKT) z przeciwciałami przeciwko antygenom CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD20, CD25, CD45 i CD56, jak ustalono przez Oras i wsp. Ponadto próbki surowicy analizowano pod kątem poziomów interleukiny-6 (IL-6) za pomocą komercyjnego zestawu ELISA (Thermo Fisher Scientific Inc), ponieważ IL-6 jest kluczową cytokiną pośredniczącą w ogólnoustrojowym zapaleniu i progresji nowotworu.

Immunohistochemię przeprowadzono na zatopionych w parafinie tkankach nowotworowych skrojonych na 4 µM, stosując standardowy protokół z następującymi krokami: I) odzyskiwanie antygenu za pomocą buforu cytrynianowego o pH = 6, II) konsekwentne blokowanie roztworami nadtlenku i Universal Powerblock, III) ekspozycja na pierwotne przeciwciała (CD8, CD45, CD68) przez noc w 4°C, IV) przemywanie i inkubacja z wtórnymi przeciwciałami i odczynnikami wizualizacyjnymi na bazie nadtlenku-diaminobenzydyny (DAB) z systemu DAKO EnVision+ i V) barwienie kontrastowe hematoksyliną i montaż slajdów. Obrazy całych slajdów zostały uzyskane za pomocą systemu skanowania NanoZoomer 2.0 HT (Hamamatsu, Hamamatsu City, Japonia) i zeskanowane przy 20-krotnym powiększeniu. Kwantyfikację komórek immunologicznych przeprowadzono za pomocą opartego na oprogramowaniu systemu analizy obrazu (HALO v3.5, Indica Labs, UK). Gęstość komórek w konglomeratach komórek immunologicznych oszacowano zgodnie z wcześniejszym opisem. Algorytmy kwantyfikacji były używane indywidualnie dla każdego charakterystycznego protokołu barwienia zgodnie z intensywnością barwienia DAB.

Ze względu na eksploracyjny charakter badania, nie przeprowadzono formalnych obliczeń wielkości próby. Zamiast tego, wielkość próby została zasugerowana przez panel ekspertów klinicznych i metodologicznych w instytucji badaczy. Łącznie 80 pacjentów (40 na grupę) uznano za akceptowalną liczbę do oceny bezpieczeństwa i wykonalności oraz do stworzenia pierwszych danych o skuteczności do planowania kolejnego badania potwierdzającego. W związku z tym zaplanowano randomizację łącznie 100 pacjentów w ramach badania, biorąc pod uwagę szacunkowy wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%.

Ponieważ badanie to musiało zostać przedwcześnie zakończone z powodu niewystarczającej rekrutacji, wszystkie analizy w ramach tego badania przeprowadzono w sposób eksploracyjny na zestawie bezpieczeństwa obejmującym wszystkie osoby, które otrzymały leczenie badane co najmniej raz. W zestawie bezpieczeństwa pacjenci byli grupowani według leczenia badanego, które otrzymali.

Główny punkt końcowy wykonalności, tj. przestrzeganie, zdefiniowano jako względną ilość faktycznego przyjmowania leku w porównaniu z planowanym przyjmowaniem leku. Dokładniej, względna ilość to liczba przyjętych tabletek/kapsułek podzielona przez planowaną liczbę tabletek/kapsułek do przyjęcia. Jeśli planowana liczba jest niższa niż przyjęta liczba, liczbę planowaną ustala się na przyjętą. Pacjenci przedwcześnie rezygnujący są uwzględniani z 0 tabletek/kapsułek na kolejne dni. Pacjenci byli uwzględniani do śmierci lub przedwczesnego zakończenia badania lub regularnego zakończenia. Czasami podawano wyższą dawkę niż przepisano. Aby ocenić niedodawkowanie, przepisane leki zostały ograniczone do podanych, ignorując przedawkowanie. Przestrzeganie analizowano raz opisowo i raz za pomocą regresji dwumianowej z efektami losowymi.

Wskaźnik SAE został użyty jako główna zmienna bezpieczeństwa. Analizowano go za pomocą modelu regresji Poissona, używając czasu ryzyka jako offsetu i grupy leczenia jako zmiennej objaśniającej. Liczba SAE w odpowiednim przedziale czasowym została użyta jako zmienna zależna, tj. czas od rozpoczęcia leczenia do wizyty 10 lub ostatniego kontaktu. Offset wynosił log (przedział czasowy w miesiącach). Obliczono przedział ufności Walda. Dodatkowo analizowano liczbę SAE i liczbę pacjentów z co najmniej jednym SAE.

Całkowite przeżycie od randomizacji i przeżycie wolne od choroby od operacji analizowano za pomocą metod Kaplana-Meiera. Dwóch pacjentów, którzy nie mieli operacji, zostało wykluczonych z analizy przeżycia wolnego od choroby.

Czy wyniki kliniczne i translacyjne potwierdzają efektywność interwencji?

Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu powolnej rekrutacji pomimo kilku dostosowań projektu badania. Łącznie przebadano 1026 pacjentów, którzy zgłosili się do poradni Europejskiego Centrum Trzustkowego w Szpitalu Uniwersyteckim w Heidelbergu w okresie od stycznia 2019 do września 2020 roku. Ostatecznie 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do okołooperacyjnego leczenia propranololem + etodolakiem (n = 14) lub placebo (n = 12). Sześciu z nich, pięciu w grupie verum i jeden w grupie placebo, nigdy nie rozpoczęło przyjmowania leków badanych. Zatem 20 pacjentów otrzymało leki badane co najmniej raz i zostało włączonych do analizy. Jeden pacjent w grupie placebo zakończył udział w badaniu przed operacją.

Ostateczna histologia wykazała gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC) u 15 pacjentów. Inne wyniki histologiczne obejmowały jeden przypadek raka brodawkowatego typu jelitowego (grupa verum), jeden przypadek raka neuroendokrynnego brodawkowatego (grupa placebo), jeden przypadek śródprzewodowego brodawkowatego nowotworu śluzowego głównego przewodu z dysplazją wysokiego stopnia (grupa placebo) i jeden przypadek autoimmunologicznego zapalenia trzustki typu 1 (grupa placebo). Łącznie trzech pacjentów nie można było zresekować zgodnie z planem, dwóch pacjentów (po jednym w każdej grupie) z powodu miejscowego naciekania korzenia krezkowego i jeden pacjent (grupa verum) nie został zresekowany, ponieważ podczas operacji znaleziono wcześniej niewykryte przerzuty do wątroby. Mediana czasu trwania operacji wynosiła 327 min (zakres: 91-610), a mediana utraty krwi wynosiła 700 ml (zakres 50-1800). Mediana pooperacyjnego pobytu w szpitalu wynosiła 14 dni (zakres: 6-49).

Przestrzeganie przyjmowania etodolaku było niższe w grupie leczonej, z 78% (± 29%) przestrzegania w grupie placebo i 50% (± 26%) przestrzegania w grupie verum. Nie spowodowało to statystycznie istotnej różnicy z szacowanym ilorazem szans wynoszącym 3,42 (95%-CI 0,93-12,49; p = 0,06). Podobnie, przestrzeganie przyjmowania propranololu wynosiło 69% (± 37%) w grupie placebo i 47% (± 28%) w grupie verum, co również nie prowadziło do statystycznie istotnej różnicy z szacowanym ilorazem szans wynoszącym 2,42 (95%-CI 0,60-9,70; p = 0,20). Niższe przestrzeganie przyjmowania leków badanych występowało głównie w okresie pooperacyjnym, podczas gdy przyjmowanie leków w ciągu 10 dni przed operacją było podobne, z 94% (± 32%) w grupie placebo vs. 89% (± 35%) w grupie verum dla etodolaku i 87% (± 42%) vs. 91% (± 37%) dla propranololu. Ukończenie planowanej terapii adjuwantowej uznano za kolejny parametr wykonalności. W grupie verum 5 z 8 pacjentów (62,5%) regularnie ukończyło wszystkie cykle chemioterapii adjuwantowej, jeden pacjent (12,5%) wcześnie zakończył chemioterapię adjuwantową, a 2 pacjentów (25,0%) w ogóle nie otrzymało chemioterapii adjuwantowej. W grupie placebo 3 z 11 pacjentów (27,3%) ukończyło wszystkie cykle chemioterapii adjuwantowej, 3 pacjentów (27,3%) wcześnie zakończyło chemioterapię adjuwantową, a 4 pacjentów (36,4%) w ogóle nie otrzymało chemioterapii adjuwantowej, a dla pacjenta, który opuścił badanie przed operacją, dane były brakujące.

W odniesieniu do parametrów bezpieczeństwa, nie było SAR i łącznie 20 SAE, 14 w grupie placebo i 6 w grupie verum, w ciągu 3 miesięcy po operacji. W grupie placebo 9 z 11 pacjentów (81,8%) cierpiało z powodu co najmniej jednego SAE w porównaniu do 5 z 9 pacjentów (55,6%) w grupie verum. Wystąpił jeden śmiertelny SAE, który miał miejsce w grupie verum w postaci pooperacyjnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w 35. dniu po operacji. Ponieważ pacjent ten przerwał przyjmowanie leków badanych na własne żądanie w 10. dniu po operacji, związek ze stosowaniem leków badanych został oceniony jako mało prawdopodobny. Szczegółowa lista wszystkich SAE jest dostępna w materiale uzupełniającym. Wskaźnik SAE jest 2,095 razy wyższy w grupie placebo niż w grupie verum (regresja Poissona, 95%-CI: 0,805-5,45, p = 0,1297). Nie było istotnych różnic w pooperacyjnej chorobowości i śmiertelności między grupami.

Podczas obserwacji w badaniu tylko jeden pacjent zmarł w grupie verum i 6 w grupie placebo. Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta (95% CI 1,68 miesiąca – nie osiągnięto) w grupie verum i wynosiła 15,8 miesiąca (95% CI 5,26 miesiąca – nie osiągnięto) w grupie placebo. Mediana przeżycia wolnego od choroby wynosiła 16,36 miesiąca (95% CI 1,18 – nie osiągnięto) w grupie verum w porównaniu do 11,25 (95% CI 2,2–17,25) w grupie placebo. Wskaźnik miejscowej wznowy wynosił 22,2% w grupie verum w porównaniu do 18,2% w grupie placebo. Natomiast wskaźnik odległej wznowy wynosił 11,1% w grupie verum w porównaniu do 54,5% w grupie placebo.

Wielokolorowa cytometria przepływowa (FACS) została przeprowadzona w celu scharakteryzowania komórek immunologicznych we krwi pacjentów z grupy placebo (n = 9) i verum (n = 6). Według tych danych, przedoperacyjny immunofenotyp pozostał stabilny w ciągu 21 dni w grupie placebo. Interwencja chirurgiczna zaburzyła skład krążących komórek, powodując przejściowy wzrost komórek mieloidalnych (monocytów i granulocytów), jednocześnie stopniowo pogarszając odporność adaptacyjną (limfocyty T CD4+ i CD8+ oraz limfocyty B), a także komórki NK w ciągu następnych 3 dni. Interwencja badawcza nie zmieniła, ale “poprawiła” ten wzorzec: podniosła poziom bazowy komórek mieloidalnych w fazie przedoperacyjnej i zminimalizowała pooperacyjną utratę efektorów immunologicznych (komórek T i NK, ale nie komórek B i NKT) w grupie verum. Co godne uwagi, te pozytywne reakcje były związane z mniejszym pooperacyjnym stanem zapalnym. Pomiar cytokin markerowych IL-6 w surowicy pacjentów ujawnił tendencję do szybszej pooperacyjnej normalizacji w grupie verum (n = 8) niż w grupie placebo (n = 8).

W celu wykluczenia protumorogenicznych efektów terapii, oceniano również krew żyły wrotnej pod kątem obecności krążących komórek nowotworowych. Jednak w obu grupach nie wykryto krążących komórek nowotworowych. Aby zapewnić większy wgląd w potencjalny efekt leczenia na immunologiczny skład mikrośrodowiska guza, odpowiednie komórki immunologiczne (CD8, CD45, CD68) zostały półautomatycznie skwantyfikowane na obrazach całych slajdów. Porównanie gęstości komórek immunologicznych w grupie verum (n = 4) i placebo (n = 4) nie wykazało statystycznie istotnej różnicy między grupami. Jednak stałą obserwacją była tendencja w kierunku wyższej gęstości wszystkich analizowanych komórek immunologicznych w grupie verum, co wskazuje na modyfikację lokalnego środowiska immunologicznego w kierunku (limfocytarnego i monocytarnego) zapalenia. Brak istotności statystycznej może być przypisany małej liczbie pacjentów w tej analizie.

PROSPER było pierwszym badaniem fazy II oceniającym efekty okołooperacyjnego repurposingu leków z nieselektywnym beta-blokerem (propranololem) i inhibitorem COX-2 (etodolakiem) u pacjentów poddawanych operacji z intencją wyleczenia raka głowy trzustki. Niestety, badanie nie było w stanie osiągnąć swoich celów rekrutacyjnych i musiało zostać przedwcześnie zakończone, pomimo kilku dostosowań projektu badania. Zatem kluczowym wnioskiem z tego pilotażowego badania jest to, że interwencja nie była wykonalna w obecnym układzie badania, chociaż nie było obaw dotyczących bezpieczeństwa interwencji. Jednak niektóre interesujące odkrycia można uzyskać z wyników analiz skuteczności i translacyjnych.

Patrząc bardziej szczegółowo na wykonalność, z jednej strony była niewystarczająca rekrutacja, ale z drugiej strony także ograniczone przestrzeganie przyjmowania leków badanych, szczególnie w okresie pooperacyjnym. Główne powody niezrekrutowania potencjalnie kwalifikujących się pacjentów to wcześniejsze przyjmowanie beta-blokerów, możliwe interakcje z innymi lekami lub obawy pacjentów lub lekarzy rodzinnych dotyczące leczenia badanego. To znacząco ogranicza szerokie zastosowanie terapii skojarzonej propranololem i etodolakiem. W retrospektywnej analizie instytucjonalnej bazy danych trzustkowej na Uniwersytecie w Heidelbergu, prawie 30% pacjentów poddawanych resekcji z powodu raka trzustki otrzymywało jednoczesną terapię beta-blokerami, co potwierdza ten częsty powód wykluczenia. Jeśli chodzi o zmniejszone przestrzeganie w okresie pooperacyjnym, mogło być uciążliwe dla pacjentów przyjmowanie 2 kapsułek (propranolol lub placebo) + 2 tabletek (etodolak lub placebo) rano i wieczorem we wczesnym okresie pooperacyjnym po częściowej pankreatoduodenektomii, ponieważ opóźnione opróżnianie żołądka jest częstym problemem po częściowej pankreatoduodenektomii. Problem ten można byłoby przezwyciężyć przez pojedynczą tabletkę verum i placebo w przyszłych badaniach, ale obecnie nie ma firmy farmaceutycznej produkującej taki preparat według naszej wiedzy. Ponadto, ponieważ forma podania była taka sama w grupach verum i placebo, nie wyjaśnia to istotnej różnicy w przestrzeganiu między obiema grupami. Jeśli chodzi o obawy, które doprowadziły do wczesnego zakończenia przyjmowania leków badanych lub do nawet nierozpoczęcia ich przyjmowania, jeszcze ściślejsza komunikacja zarówno z pacjentami, jak i ich lekarzami rodzinnymi, mogłaby poprawić wykonalność i zgodność w ramach tego badania. Dodatkowo, pacjenci lub przedstawiciele pacjentów powinni najprawdopodobniej być zaangażowani już w fazie planowania potencjalnego przyszłego badania, aby uniknąć takich problemów.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo interwencji badawczej, nie było obaw w zakresie głównego punktu końcowego bezpieczeństwa, ponieważ nie zaobserwowano SAR. Ponadto liczba SAE była faktycznie wyższa w grupie placebo w porównaniu do grupy verum. Ponadto nie było istotnych różnic w pooperacyjnej śmiertelności, z tylko jednym zgonem do 90. dnia po operacji. Biorąc pod uwagę pooperacyjne powikłania specyficzne dla trzustki, warto wspomnieć, że nie było przypadków pooperacyjnej przetoki trzustkowej w grupie verum. Ze względu na małą wielkość próby, mogło to być spowodowane jedynie przypadkiem. Jednak może to być również przypisane nieoczekiwanemu efektowi leczenia badanego – w szczególności inhibitora COX-2 – na wydzielanie trzustkowe i wymaga dalszych badań. Podstawowe mechanizmy mogą być podobne do mechanizmów NLPZ w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP, co jest nawet zalecane przez aktualne wytyczne. Inne powikłania specyficzne dla trzustki nie wykazały zauważalnych różnic.

Podsumowując, chociaż nie było obaw dotyczących bezpieczeństwa, okołooperacyjny repurposing leków z propranololem i etodolakiem w okresie okołooperacyjnym otaczającym częściową pankreatoduodenektomię nie był wykonalny w ramach obecnego badania. Niemniej jednak, eksploracyjne wyniki badania ujawniły pewne interesujące odkrycia, które zasługują na dalsze badania w przyszłych projektach. Poza tym, nowe strategie terapii ukierunkowanej na nowotwór w okresie okołooperacyjnym powinny być badane w przyszłych badaniach.

Podsumowanie

Badanie PROSPER było pierwszym randomizowanym badaniem fazy II oceniającym skuteczność okołooperacyjnej terapii skojarzonej propranololem i etodolakiem u pacjentów z rakiem trzustki. Pomimo przedwczesnego zakończenia z powodu niewystarczającej rekrutacji, badanie dostarczyło istotnych informacji. Nie stwierdzono poważnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa terapii, a liczba poważnych zdarzeń niepożądanych była nawet niższa w grupie otrzymującej leki w porównaniu do placebo. Zaobserwowano pozytywny wpływ terapii na odpowiedź immunologiczną organizmu, z tendencją do szybszej normalizacji stanu zapalnego po operacji i lepszego zachowania funkcji komórek odpornościowych. Wskaźnik odległych przerzutów był znacząco niższy w grupie otrzymującej leki (11,1%) w porównaniu do grupy placebo (54,5%). Głównym wyzwaniem okazała się wykonalność terapii, szczególnie w okresie pooperacyjnym, co wymaga dopracowania w przyszłych badaniach.