Propranolol miejscowy w naczyniakach niemowlęcych – przegląd dowodów

Czy miejscowy propranolol może zastąpić terapię doustną w IH?

Naczyniak niemowlęcy (IH) dotyka 4–10% donoszonych niemowląt i do 12% wcześniaków, stanowiąc najczęstszy łagodny nowotwór tkanek miękkich w tej grupie wiekowej. Około 60% zmian lokalizuje się w obrębie głowy i szyi, a 10–15% przypadków wymaga aktywnej interwencji ze względu na owrzodzenia, krwawienia lub zagrożenie dla funkcji narządów. Od przełomowego odkrycia Léauté-Labrèze i wsp. w 2008 roku, propranolol – nieselektywny β-bloker – stał się standardem terapii IH, jednak podawanie doustne wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych systemowych, w tym zahamowania wzrostu i immunosupresji. Przegląd systematyczny opublikowany w Frontiers in Pediatrics analizuje skuteczność i bezpieczeństwo preparatów miejscowych propranololu, które mogą zrewolucjonizować podejście terapeutyczne w powierzchownych postaciach IH.

Jak przeprowadzono analizę dostępnych dowodów?

Autorzy przeanalizowali literaturę z głównych baz danych anglojęzycznych (PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library) oraz chińskich (CNKI, Wanfang Data, VIP, SinoMed) za okres 2008–2024. Strategia wyszukiwania obejmowała terminy MeSH i słowa kluczowe: “infantile hemangioma”, “propranolol”, “topical application”, “pharmacological mechanism”, “clinical efficacy” i “safety”. Do analizy włączono badania oryginalne i wysokiej jakości przeglądy dotyczące dzieci z IH leczonych preparatami miejscowymi propranololu, wykluczając publikacje o niekompletnych danych, nieprzekraczające progów jakości metodologicznej JBI oraz badania przedkliniczne bez translacyjnego znaczenia klinicznego.

Jak propranolol hamuje wzrost naczyniaka?

Działanie propranololu w IH opiera się na wielokierunkowym wpływie na kluczowe szlaki molekularne. Lek hamuje szlak sygnałowy VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego) poprzez blokadę kaskady cAMP/PKA oraz PI3K/Akt/eNOS, co prowadzi do redukcji transkrypcji genu VEGF i zmniejszenia produkcji tlenku azotu (NO). Badania kliniczne wykazały, że po 3 miesiącach stosowania 1% żelu propranololu stężenie VEGF w osoczu pacjentów spada istotnie statystycznie (p<0,05), czemu towarzyszy rozjaśnienie barwy zmiany i zmniejszenie jej grubości.

Co istotne, działanie hamujące propranololu na VEGF jest selektywne tkankowe – lek działa głównie na komórki śródbłonka IH, oszczędzając prawidłowe naczynia skórne. To właśnie ta selektywność wyjaśnia, dlaczego preparaty miejscowe charakteryzują się łagodnym profilem działań niepożądanych. Propranolol moduluje również HIF-1α (czynnik indukowany hipoksją), kluczowy regulator angiogenezy w warunkach niedotlenienia – typowych dla fazy proliferacyjnej IH. Blokując stabilizację HIF-1α, lek zapobiega nadmiernej produkcji VEGF i FGF2 (czynnika wzrostu fibroblastów 2).

Mechanizm działania zmienia się dynamicznie w zależności od etapu terapii. We wczesnej fazie (1–3 dni) dominuje wasokonstrykcja wynikająca z blokady receptorów β-adrenergicznych i hamowania sygnalizacji NO – klinicznie objawia się to szybkim pociemnieniem i zmiękczeniem zmiany. W fazie pośredniej (tygodnie) główną rolę odgrywa hamowanie angiogenezy poprzez redukcję VEGF, bFGF i metaloproteinaz macierzy (MMPs), co zatrzymuje proliferacyjny wzrost naczyniaka. W fazie późnej (miesiące) propranolol indukuje apoptozę komórek śródbłonka poprzez aktywację szlaku kaspaz i promuje różnicowanie perycytów, co prowadzi do normalizacji i dojrzewania struktur naczyniowych.

Jaka jest rola układu renina-angiotensyna w patogenezie IH?

Nieprawidłowa aktywacja układu renina-angiotensyna (RAS) w tkance IH stanowi dodatkowy cel terapeutyczny propranololu. Stężenie reniny w osoczu i poziom angiotensyny II (Ang II) są istotnie wyższe u dzieci z IH w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Ekspresja białkowa i genowa komponentów RAS w tkance naczyniaka przewyższa wartości obserwowane w prawidłowej skórze. Ta nieprawidłowa aktywacja RAS może wynikać z lokalnego niedotlenienia tkanek i zwiększonego napięcia adrenergicznego.

Propranolol hamuje uwalnianie reniny poprzez blokadę receptorów β-adrenergicznych, redukując tym samym aktywność RAS. Po 3 miesiącach terapii obserwuje się znaczący spadek stężenia reniny i Ang II w osoczu. Ang II aktywuje układ oksydazy NADPH poprzez receptor AT1, a propranolol – poprzez redukcję ekspresji enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i receptora AT1 – zmniejsza nie tylko wazokonstrykcję, ale również stres oksydacyjny śródbłonka naczyniowego. Lokalne komponenty RAS mogą tworzyć pętlę autokrynną w tkance IH, gdzie angiotensynogen, renina, ACE i receptory AT1 są współekspresjonowane w komórkach śródbłonka naczyniaka. Propranolol przerywa tę pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, hamując aktywację sygnału kinazy białkowej Cζ (PKCζ) zależnej od receptora AT1, co prowadzi do supresji ekspresji VEGF i migracji komórek śródbłonka.

Jaką skuteczność wykazują preparaty miejscowe w praktyce?

Analiza 12 badań obejmujących 597 pacjentów (wiek: 3 tygodnie – 33 miesiące, czas leczenia: 2 tygodnie – 16,5 miesiąca) przeprowadzona przez Price i wsp. wykazała 90% ogólny wskaźnik odpowiedzi na terapię miejscową, bez zgłoszonych działań niepożądanych systemowych. Japońskie badanie kliniczne z użyciem 5% kremu propranololu stosowanego 2 razy dziennie wykazało 68,8% skuteczności w 24. tygodniu leczenia przy dobrym profilu bezpieczeństwa.

Badanie Wang i wsp. z udziałem 40 niemowląt leczonych 2% kremem propranololu (3 razy dziennie przez 12 miesięcy) pokazało, że 57,5% pacjentów osiągnęło znaczącą odpowiedź (Grade III+IV według skali Achauera): 42,5% przypadków – redukcja zmiany o 51–75%, 15% – redukcja >75%. Yuan Jin i wsp. uzyskali 91,07% wskaźnik efektywności po 8 miesiącach stosowania 1% kremu propranololu u 56 dzieci. Meta-analiza 9 badań obejmujących 375 dzieci (30 dni – 2 lata) potwierdziła wysoką skuteczność preparatów o stężeniu 0,5%–4%.

Retrospektywne badanie Mashiah i wsp. (63 pacjentów, 75 zmian IH) wykazało, że 4% żel propranololu przyniósł dobrą odpowiedź u 57,3% zmian, częściową remisję u 25,3%, a łącznie 82,6% zmian wykazało co najmniej częściową odpowiedź. Kluczowe obserwacje wskazują jednak na istotnie niższą skuteczność w IH głębokich (43,1%) w porównaniu z powierzchownymi (78,6%), co sugeruje, że penetracja leku do głębszych warstw tkanek pozostaje ograniczona.

Czy terapia miejscowa jest bezpieczna dla niemowląt?

Żadne z analizowanych badań nie odnotowało ciężkich działań niepożądanych systemowych u dzieci stosujących preparaty miejscowe propranololu. W badaniu Schneider i wsp. obejmującym 148 pacjentów leczonych żelem przez 12 tygodni, 147 osiągnęło istotną poprawę przy rzadkich reakcjach niepożądanych. Badania na zwierzętach (króliki nowozelandzkie, świnki morskie) potwierdziły, że 1% krem propranololu nie wywołuje podrażnień skóry prawidłowej ani uszkodzonej, choć u świnek morskich obserwowano łagodną sensytyzację skórną bez reakcji systemowych.

Kluczowa różnica w profilu bezpieczeństwa między terapią miejscową a doustną jest uderzająca: podczas gdy preparaty miejscowe praktycznie nie wywołują zdarzeń systemowych, 13,7% pacjentów przyjmujących propranolol doustnie doświadcza działań niepożądanych ogólnoustrojowych. Preparaty miejscowe omijają metabolizm pierwszego przejścia, umożliwiają kontrolowane uwalnianie leku i zwiększają stężenie w miejscu zmiany przy minimalnej absorpcji systemowej. Działania niepożądane, gdy już występują, wykazują charakterystykę zależną od dawki – wyższe dawki zwiększają częstość i nasilenie reakcji. Problem stanowi jednak ustalenie bezpiecznej dawki w odniesieniu do wielkości zmiany, co wymaga dalszych badań.

Jakie nowe formulacje poprawiają penetrację leku?

Rozwój innowacyjnych systemów dostarczania propranololu koncentruje się na poprawie penetracji przez skórę i przedłużeniu czasu działania. Do najważniejszych należą: żel z ciekłokrystaliczną fazą kubiczną poprawiający przepuszczalność skórną i wydłużający czas retencji leku; żel termowrażliwy tworzący ochronną warstwę po kontakcie ze skórą, umożliwiającą kontrolowane uwalnianie; oraz nanocząstki lipidowe (NLCs) charakteryzujące się wysoką stabilnością i silną penetracją skórną.

Wu i wsp. opracowali nowatorski system dostarczania poprzez enkapsulację propranololu w mezoporowate nanocząstki krzemionkowe (MSNs). System ten wykazał nie tylko wzmocnioną penetrację skórną, ale również skuteczne hamowanie proliferacji komórek macierzystych naczyniaka (Hem-SC) oraz supresję wzrostu IH w modelu ksenoprzeszczepu. Poza propranololem, inne β-blokery znajdują zastosowanie miejscowe: timolol – o 8-krotnie silniejszym działaniu β-blokującym niż propranolol – wykazuje znaczącą skuteczność przy minimalnych reakcjach systemowych i jest obecnie szeroko stosowany. Karteolol w postaci 2% roztworu ocznego okazał się skuteczny w IH powierzchownych średniego i niskiego ryzyka, choć częstsze działania niepożądane obejmują wyprysk i owrzodzenia skóry.

Jakie są główne ograniczenia obecnych dowodów?

Mimo obiecujących wyników, istniejące badania wykazują istotne ograniczenia metodologiczne. Zdecydowana większość to jednoośrodkowe badania obserwacyjne lub serie przypadków z małą liczebnością próby (zazwyczaj n<100), pozbawione wsparcia wieloośrodkowych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT). Projekty samokontroli lub otwarte etykiety są podatne na błędy selekcji i pomiaru, a raportowane wysokie wskaźniki odpowiedzi mogą nie odzwierciedlać prawdziwej skuteczności w szerszej populacji pediatrycznej.

Nadmierna heterogeniczność między badaniami stanowi kolejny problem: znaczące różnice dotyczą typów formulacji (żele, kremy, roztwory), stężeń leku (0,5%–5%), składów baz, czasu trwania leczenia (1–16,5 miesiąca), częstości podawania oraz narzędzi oceny skuteczności (skala Achauera, porównanie fotograficzne). Ta różnorodność uniemożliwia efektywną meta-analizę danych. Okresy obserwacji są zazwyczaj krótkie (6 miesięcy – 1 rok), brakuje danych długoterminowych przekraczających 2 lata, co uniemożliwia ocenę wpływu leku na wzrost i rozwój niemowląt, długoterminowych następstw skórnych oraz wskaźników nawrotów po zakończeniu terapii.

Większość badań przyjmuje wyłącznie „redukcję wielkości zmiany” jako główny punkt końcowy, zaniedbując wskaźniki jakości życia istotne dla pacjentów i ich rodzin. To ograniczenie nie tylko utrudnia analizę przyczyn różnic w skuteczności i określenie optymalnych schematów leczenia, ale również limituje promocję tej metody terapeutycznej w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej.

Kiedy wybierać terapię miejscową zamiast doustnej?

Na podstawie przeglądu dowodów, preparaty miejscowe propranololu zaleca się jako leczenie pierwszego rzutu w powierzchownych IH niskiego ryzyka. Optymalne stężenie mieści się w zakresie 1%–3%, przy czym preferowane są formulacje żelowe lub kremowe ze względu na lepszą penetrację i stabilność leku. Częstość aplikacji (2 lub 3 razy dziennie) nie wymaga nadmiernej optymalizacji, gdyż nie wpływa istotnie na wynik końcowy – większe znaczenie mają typ formulacji, głębokość zmiany i wiek pacjenta.

W przypadku IH głębokich lub mieszanych, gdzie skuteczność terapii miejscowej spada poniżej 70% (vs. 78,6% w zmianach powierzchownych), należy rozważyć terapię skojarzoną łączącą aplikację miejscową z podawaniem doustnym. Szczególnie IH o wysokim ryzyku powikłań wymagają wczesnej oceny pod kątem kombinacji terapeutycznej. Dla zmian z owrzodzeniami lub nadkażeniem wskazane może być skojarzenie z miejscowymi preparatami naprawczymi, podczas gdy w IH szybko proliferujących celowe jest połączenie z inhibitorami ukierunkowanymi na szlaki angiogenezy dla osiągnięcia efektu „synergistycznego hamowania”.

Przyszłe kierunki badań powinny obejmować: standaryzację systemów oceny skuteczności (włączenie zmian koloru, objętości zmiany, gęstości naczyniowej, poziomu VEGF w surowicy), rozwój preparatów o zdefiniowanej efektywności przezskórnej (żele o kontrolowanym uwalnianiu, plastry), indywidualizację dawkowania w oparciu o wiek, masę ciała i objętość zmiany, oraz opracowanie formulacji mukoadhezyjnych dla IH w lokalizacjach specjalnych (śluzówka jamy ustnej, narządy płciowe).

Co przegląd zmienia w podejściu do leczenia IH?

Przegląd systematyczny jednoznacznie potwierdza, że miejscowe preparaty propranololu stanowią skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla powierzchownych naczyniaków niemowlęcych, osiągając 78–90% efektywności przy całkowitym braku ciężkich działań niepożądanych systemowych. Mechanizm działania leku jest wielokierunkowy i dynamiczny, obejmując hamowanie szlaku VEGF, modulację układu renina-angiotensyna, indukcję apoptozy komórek śródbłonka oraz normalizację struktur naczyniowych. Terapia miejscowa powinna być rozważana jako leczenie pierwszego rzutu w powierzchownych IH niskiego ryzyka, podczas gdy zmiany głębokie lub wysokiego ryzyka wymagają wczesnej oceny pod kątem terapii skojarzonej. Przyszłe badania muszą skupić się na standaryzacji protokołów oceny, optymalizacji formulacji oraz określeniu optymalnych schematów dawkowania dostosowanych do charakterystyki zmiany i pacjenta.