Propranolol w epistaksji u pacjentów z HHT – analiza skuteczności

Nawracające, trudne do opanowania krwawienia z nosa dotykają nawet 95% pacjentów z dziedziczną teleangiektazją krwotoczną (HHT, ang. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia). Ta autosomalna dominująca choroba naczyniowa, znana również jako zespół Oslera-Webera-Rendu, charakteryzuje się obecnością kruchych teleangiektazji w błonach śluzowych i skórze oraz tętniczo-żylnymi malformacjami w narządach wewnętrznych. Epistaksje mogą być na tyle nasilone, że prowadzą do ciężkiej niedokrwistości z niedoboru żelaza, konieczności przetaczania krwi, a w skrajnych przypadkach – do zagrożenia życia. Obecne strategie terapeutyczne – od pielęgnacji nosa po zabiegi ablacyjne (laser, elektrokoagulacja, septodermoplastyka) – nie przynoszą pełnej kontroli objawów, a ich dostępność i tolerancja pozostają ograniczone.

Propranolol, nieselektywny beta-bloker powszechnie stosowany w kardiologii, migrenie czy nadczynności tarczycy, wykazuje udokumentowane działanie przeciwnaczyniowe. Jest lekiem pierwszego rzutu w naczyniakowatości niemowlęcej i został uznany za lek sierocy w innych anomaliach naczyniowych. Mechanizm jego działania obejmuje blokadę receptorów β-adrenergicznych prowadzącą do zwężenia naczyń oraz hamowanie translokacji jądrowej czynnika indukowanego hipoksją (HIF-1), co skutkuje supresją genów proangiogennych, w tym VEGF, MMP9 czy endogliny. Dotychczasowe doniesienia o zastosowaniu propranololu w HHT opierały się na niewielkich, często niskiej jakości badaniach, co uzasadniało potrzebę analizy na większej grupie pacjentów.

Kogo i jak długo obserwowano w argentyńskim ośrodku referencyjnym?

Badanie retrospektywne przeprowadzono w Hospital Italiano de Buenos Aires, krajowym ośrodku referencyjnym dla HHT w Argentynie. Z instytucjonalnego rejestru HHT obejmującego 510 pacjentów do analizy włączono 151 dorosłych z potwierdzonym rozpoznaniem choroby (≥3 kryteria Curaçao i/lub potwierdzenie genetyczne) i występującą epistaksją. Okres obserwacji obejmował lata 2010–2019, a czas follow-up wynosił 6 miesięcy od rozpoczęcia lub braku rozpoczęcia leczenia propranololem.

Głównym punktem końcowym była poprawa epistaksji zdefiniowana jako redukcja o co najmniej 1 punkt w skali Sadick-Bergler oceniającej zarówno częstotliwość, jak i intensywność krwawień z nosa. Skala ta kategoryzuje nasilenie od 0 (brak) do 4 (krwawienie codzienne/masywne wymagające tamponady). Analizowano również zmiany poziomu hemoglobiny, zapotrzebowanie na suplementację żelaza (doustną i dożylną), przestrzeganie zasad higieny nosa, stosowanie innych leków modyfikujących krwawienie oraz działania niepożądane propranololu.

Aby kontrolować błąd systematyczny związany z decyzją o leczeniu (pacjenci otrzymujący propranolol różnili się od nieleczonych), zastosowano metodę odwrotnego ważenia prawdopodobieństwem leczenia (IPTW, ang. Inverse Probability of Treatment Weighting) opartą na skłonności do otrzymania terapii. Skorygowano wpływ zmiennych takich jak wiek, stosowanie żelaza, przestrzeganie higieny nosa, inne leczenie farmakologiczne oraz wyjściowe nasilenie krwawień w skali Sadick-Bergler.

Kto był leczony propranololem – starsi i ciężej chorzy?

Spośród 151 analizowanych pacjentów propranolol otrzymało 44 osoby (29,1%). Mediana wieku w całej grupie wynosiła 50 lat (IQR 37–65), jednak grupa leczona była istotnie starsza (mediana 62 vs 47 lat, p<0,001). Pacjenci otrzymujący propranolol częściej stosowali dodatkowe leczenie farmakologiczne, szczególnie leki przeciwfibrynolityczne (głównie kwas traneksamowy), oraz wykazywali lepszą adherencję do zabiegów pielęgnacyjnych nosa.

Co istotne, wyjściowy poziom hemoglobiny był niższy w grupie propranololu (mediana ~11 g/dL vs ~12 g/dL), co sugeruje cięższe krwawienia i głębszy niedobór żelaza. Nie obserwowano różnic w obecności malformacji naczyniowych w innych narządach, stosowaniu antykoagulantów ani w nasileniu epistaksji mierzonej skalą Sadick-Bergler na początku obserwacji. Różnice te są typowe dla badań obserwacyjnych, w których decyzje terapeutyczne podejmowane są na podstawie stanu klinicznego, a nie randomizacji.

Wśród pacjentów wykluczonych z analizy (n=201) dominowały osoby młodsze i z mniejszą liczbą tętniczo-żylnych malformacji narządowych, co sugeruje, że włączona grupa reprezentuje bardziej zaawansowane stadium choroby i pacjentów o większym kontakcie z systemem opieki zdrowotnej. To ograniczenie należy mieć na uwadze, interpretując wyniki – są one najbardziej miarodajne dla starszych, bardziej objawowych chorych na HHT.

Czy propranolol zmniejszył częstotliwość krwawień z nosa?

Po 6 miesiącach obserwacji 61,4% pacjentów leczonych propranololem (27 z 44) wykazało poprawę w zakresie częstotliwości epistaksji, w porównaniu z 35,5% w grupie nieleczonej (38 z 107). Różnica ta była statystycznie istotna (p=0,044) i utrzymała się po korekcie na błąd systematyczny metodą IPTW. Skorygowany iloraz szans (OR) wynosił około 4, co oznacza, że pacjenci otrzymujący propranolol mieli czterokrotnie większe szanse na redukcję częstotliwości krwawień, choć dolna granica przedziału ufności była bliska 1 (95% CI: 0,9–5,6).

W odniesieniu do intensywności krwawień poprawa wystąpiła u 59,1% leczonych propranololem vs 49,5% nieleczonych, jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Obie grupy wykazały istotną redukcję w kategorii intensywności w skali Sadick-Bergler (p<0,001 w obu grupach), co sugeruje, że ogólne działania wspierające – higiena nosa, edukacja pacjentów – mogą wpływać na nasilenie pojedynczych epizodów krwawienia, podczas gdy propranolol dodatkowo redukuje ich częstość.

“Propranolol doustny to tani i szeroko dostępny lek o właściwościach wazokonstrykcyjnych i przeciwnaczyniowych, który skutecznie zmniejsza częstotliwość epistaksji u pacjentów z HHT” – piszą autorzy badania, podkreślając korzystny profil bezpieczeństwa i potencjał terapeutyczny szczególnie u starszych pacjentów z ograniczonymi alternatywami leczenia.

Czy leczenie poprawiło parametry morfologii i gospodarki żelazem?

Nie zaobserwowano istotnych zmian poziomu hemoglobiny po 6 miesiącach w żadnej z grup, mimo że w grupie propranololu odnotowano niewielki trend wzrostowy. Należy pamiętać, że pacjenci leczeni propranololem rozpoczynali z niższymi wartościami hemoglobiny, co odzwierciedla prawdopodobnie cięższe krwawienia i głębszy niedobór żelaza przed włączeniem terapii. Stabilność hemoglobiny może być wynikiem równowagi między redukcją częstości krwawień a utrzymującym się zapotrzebowaniem na żelazo.

Zapotrzebowanie na suplementację żelazem – zarówno doustną, jak i dożylną – pozostało stabilne w obu grupach przez cały okres obserwacji (p>0,42 dla żelaza doustnego, p>0,79 dla dożylnego). W grupie propranololu nieco większy odsetek pacjentów wymagał żelaza dożylnego, co może odzwierciedlać większe nasilenie choroby, ale także nietolerancję preparatów doustnych, preferencje pacjentów lub dostępność terapii. W HHT, gdzie krwawienie ma charakter przewlekły i nieprzewidywalny, suplementacja żelaza rzadko jest przerywana.

Warto zauważyć, że inne leki stosowane w HHT – kwas traneksamowy czy talidomid – mimo istotnej redukcji krwawień, również nie wykazały spójnej poprawy hemoglobiny. Wyjątkiem jest bewacyzumab, w przypadku którego udział genu EPO może dodatkowo wpływać na erytropoezę. Brak wzrostu hemoglobiny nie dyskwalifikuje zatem skuteczności propranololu, lecz podkreśla złożoność patofizjologii HHT i wieloczynnikowy charakter niedokrwistości w tej chorobie.

Jak zmieniło się stosowanie innych terapii podczas obserwacji?

W grupie nieleczonej propranololem zaobserwowano istotny wzrost stosowania leków przeciwfibrynolitycznych (głównie kwasu traneksamowego) między początkiem a 6. miesiącem obserwacji (p=0,007), co sugeruje potrzebę dodatkowego wsparcia farmakologicznego u tych pacjentów. W grupie propranololu nie odnotowano takiej zmiany (p=1,00), co może wskazywać, że propranolol częściowo zaspokaja potrzebę dodatkowej terapii przeciwkrwotocznej.

Stosowanie leków przeciwnaczyniowych, w tym bewacyzumabu, pozostało stabilne w obu grupach przez cały okres obserwacji (p=1,00). Bewacyzumab, przeciwciało monoklonalne anty-VEGF, jest zarezerwowany dla najcięższych przypadków HHT z masywnym krwawieniem przewodu pokarmowego lub powikłaniami wątrobowymi, stąd jego zastosowanie było rzadkie w analizowanej grupie. Mniejszy odsetek pacjentów w grupie propranololu wymagał dodatkowego leczenia farmakologicznego, choć różnica ta może wynikać również z działań niepożądanych, braku skuteczności, dostępności lub preferencji pacjentów.

Przestrzeganie zasad higieny i nawilżania nosa – terapii pierwszej linii w HHT – poprawiło się istotnie w grupie nieleczonej (p<0,001), prawdopodobnie w wyniku edukacji i wzmocnienia zaleceń podczas wizyt kontrolnych. W grupie propranololu adherencja pozostała stabilna na wyższym poziomie od początku, co może odzwierciedlać większą świadomość choroby, częstsze wizyty lekarskie i lepszy kontakt z zespołem specjalistycznym. Dane te podkreślają, że nawet proste interwencje niefarmakologiczne przynoszą korzyści kliniczne i powinny być konsekwentnie wdrażane u wszystkich pacjentów z HHT.

Dlaczego propranolol działa w HHT – co mówi biologia?

Propranolol wywiera wielokierunkowe działanie w patofizjologii HHT. Po pierwsze, blokada receptorów β-adrenergicznych prowadzi do zwężenia naczyń, co może stabilizować kruche teleangiektazje i zmniejszać ich podatność na pękanie. Po drugie, propranolol hamuje translokację jądrową czynnika indukowanego hipoksją (HIF-1), kluczowego regulatora angiogenezy, co skutkuje supresją ekspresji genów proangiogennych, takich jak VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego), MMP9 (metaloproteinaza macierzy 9), endoglina (ENG) czy FGF (czynnik wzrostu fibroblastów).

Dodatkowo propranolol zmniejsza fosforylację szlaków ERK/MAPK i Src, aktywując kaspazy i promując apoptozę komórek śródbłonka, co ostatecznie hamuje tworzenie nowych, nieprawidłowych naczyń. Te właściwości przeciwnaczyniowe uzasadniają jego zastosowanie w naczyniakowatości niemowlęcej, gdzie propranolol jest lekiem pierwszego rzutu, oraz w innych anomaliach naczyniowych, dla których uzyskał status leku sierocego w Europie.

W kontekście HHT propranolol może również redukować naprężenie ścinające (shear stress) w teleangiektazjach, stabilizując ich strukturę i zmniejszając liczbę kruchych zmian. Jego działanie blokujące katecholaminy może ograniczać epistaksje wywołane stresem – najczęstszy czynnik wyzwalający krwawienie w analizowanej serii. Z drugiej strony, hamowanie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) przez propranolol może tłumaczyć ograniczony wpływ na intensywność krwawień, co uzasadnia komplementarną rolę kwasu traneksamowego – leku stabilizującego skrzep.

Jak te wyniki plasują się na tle dotychczasowej literatury?

Dotychczasowe badania nad beta-blokerami w HHT były nieliczne, heterogenne metodologicznie i obejmowały małe grupy pacjentów. Randomizowane badania z timololem w postaci miejscowej (żel lub krople do nosa) wykazały trend w kierunku poprawy, ale nie osiągnęły istotności statystycznej w porównaniu z placebo. W badaniu TIM-HHT timolol nie różnił się istotnie od placebo, choć autorzy zaobserwowali graniczne zmniejszenie punktacji krwawień. W innym badaniu z timololem u pacjentów po septodermoplastyce odnotowano stabilizację hemoglobiny i zaprzestanie przetoczeń, jednak bez grupy kontrolnej.

Badania z propranololem w żelu 1,5% stosowanym miejscowo przez 8–12 tygodni wykazały istotną redukcję krwawień i wzrost hemoglobiny, ale nie wpłynęły na zapotrzebowanie na przetoczenia. Jedno małe randomizowane badanie z propranololem doustnym (10 pacjentów vs 5 placebo) wykazało redukcję nasilenia epistaksji (ESS) po 3 miesiącach, ale miało istotne ograniczenia metodologiczne i rekrutacyjne. Autorzy nie zaobserwowali morfologicznych zmian w teleangiektazjach nosowych.

Obecna analiza, obejmująca największą dotychczas opisaną grupę (151 pacjentów, 44 leczonych propranololem), wypełnia lukę w dowodach, pokazując skuteczność propranololu w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. W przeciwieństwie do krótkoterminowych badań z timololem miejscowym, 6-miesięczny follow-up pozwolił uchwycić trwalszy efekt kliniczny. Co więcej, zastosowanie metody IPTW do kontroli błędu systematycznego zwiększa wiarygodność wniosków, choć obserwacyjny charakter badania pozostaje jego ograniczeniem.

Jakie są ograniczenia i zalety tego badania?

Głównym ograniczeniem jest retrospektywny, obserwacyjny charakter analizy, co wyklucza wnioskowanie przyczynowo-skutkowe z pełną pewnością. Pacjenci leczeni propranololem różnili się od nieleczonych pod względem wieku, nasilenia choroby i częstości kontaktu z ośrodkiem referencyjnym, co mogło wpłynąć na wyniki. Choć zastosowano metodę IPTW do kontroli tych różnic, nie można wykluczyć wpływu niezmierzonych zmiennych zakłócających.

Mniejsza niż planowana liczba pacjentów oraz konieczność dychotomizacji skali Sadick-Bergler (z powodu braku danych ESS u większości chorych) zmniejszyły moc statystyczną analizy. Brak szczegółowych danych genetycznych uniemożliwił analizy specyficzne dla genotypu (mutacje ENG, ACVRL1, SMAD4), co mogłoby wyjaśnić różnice w odpowiedzi na leczenie. Dodatkowo, niewystarczające informacje o krwawieniach z przewodu pokarmowego oraz brak analizy dawka-odpowiedź (większość pacjentów otrzymywała niskie dawki) ograniczają zakres wniosków.

Do mocnych stron należy zaliczyć największą jak dotąd opisaną grupę pacjentów z HHT leczonych propranololem, co przewyższa metodologicznie dotychczasowe badania pozbawione grupy kontrolnej lub obejmujące kilku pacjentów. Obserwacyjny charakter badania, w którym nie kontrolowano częstości wizyt, adherencji ani zachowań pacjentów, lepiej odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną niż badania RCT. Sześciomiesięczny follow-up pozwolił ocenić nie tylko odpowiedź początkową, ale i jej utrzymanie w czasie. Wreszcie, analizy skorygowano o istotne zmienne kliniczne i błąd systematyczny metodą IPTW, co zwiększa wiarygodność oszacowania efektu propranololu.

Co to oznacza dla lekarzy zajmujących się pacjentami z HHT?

Propranolol doustny w dawkach 20–160 mg/dobę skutecznie zmniejsza częstotliwość epistaksji u pacjentów z HHT, oferując tanią, szeroko dostępną i dobrze tolerowaną opcję terapeutyczną. Jego działanie przeciwnaczyniowe i wazokonstrykcyjne, potwierdzone w leczeniu naczyniakowatości niemowlęcej, znajduje racjonalne zastosowanie w patofizjologii HHT. Wyniki sugerują, że propranolol jest szczególnie wartościowy dla starszych, bardziej objawowych pacjentów, u których inne metody leczenia są ograniczone lub nieskuteczne.

Kluczowe jest, że propranolol redukuje przede wszystkim częstotliwość epizodów krwawienia, podczas gdy jego wpływ na intensywność pojedynczych epizodów pozostaje mniej wyraźny. To sugeruje komplementarną rolę innych terapii, takich jak kwas traneksamowy, który stabilizuje skrzep i może ograniczać nasilenie krwawienia. Łączne stosowanie propranololu z lekami przeciwfibrynolitycznymi oraz konsekwentna higiena i nawilżanie nosa mogą przynosić optymalne efekty kliniczne.

Bezpieczeństwo propranololu w tej grupie było dobre – działania niepożądane były łagodne i nie wymagały przerwania leczenia. Jednak u pacjentów z ciężkimi krwawieniami beta-blokada może teoretycznie zaburzać mechanizmy kompensacyjne, co wymaga ostrożności i indywidualizacji terapii. Przyszłe randomizowane badania kliniczne na dużych grupach, uwzględniające standaryzowane skale krwawień, różne dawki propranololu oraz ocenę jakości życia, są niezbędne do potwierdzenia tych wstępnych obserwacji i precyzyjnego określenia miejsca propranololu w algorytmach leczenia HHT.