Propranolol w leczeniu mięsaka Kaposiego – nowa nadzieja dla pacjentów

Czy propranolol przełamuje schematy w leczeniu KS?

Doustny propranolol wykazuje obiecującą skuteczność w leczeniu klasycznego mięsaka Kaposiego

Mięsak Kaposiego (KS) jest niskozłośliwym guzem naczyniowo-proliferacyjnym pochodzenia śródbłonkowego. W jego patogenezie kluczową rolę odgrywa ludzki herpeswirus typu 8 (HHV8), działający w połączeniu z czynnikami genetycznymi, immunologicznymi i środowiskowymi. Zmiany skórne KS początkowo mają postać fioletowych plam, które przekształcają się w płytki, a następnie w większe guzki (stadium nowotworowe). Co istotne, różne stadia choroby mogą występować jednocześnie u tego samego pacjenta. Mięsak Kaposiego może również zajmować błony śluzowe, węzły chłonne i narządy wewnętrzne.

Wyróżnia się cztery podtypy KS: klasyczny, endemiczny, jatrogenny i związany z AIDS. Klasyczny mięsak Kaposiego (CKS) występuje głównie u osób starszych pochodzenia śródziemnomorskiego. Zmiany zwykle rozwijają się powoli i lokalizują się na dystalnych częściach kończyn. Choroba rzadko prowadzi do zgonu, ale może powodować różne powikłania, takie jak obrzęk, owrzodzenia i krwawienia. Obecnie dostępne metody leczenia KS nie zapewniają całkowitego wyleczenia, a jedynie zatrzymanie progresji choroby, zmniejszenie wielkości zmian i poprawę obrzęku limfatycznego.

W ostatnich dekadach beta-blokery stały się częścią arsenału terapeutycznego w chorobach dermatologicznych, głównie ze względu na ich skuteczność w leczeniu naczyniaków niemowlęcych. Propranolol i timolol należą do pierwszej generacji nieselektywnych beta-blokerów, które okazały się skuteczne w leczeniu tych stanów. Chociaż ich dokładny mechanizm działania nie jest w pełni poznany, uważa się, że działają poprzez skurcz naczyń i hamowanie czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego, co prowadzi do zmniejszenia angiogenezy i indukcji apoptozy komórek śródbłonka.

Sukces beta-blokerów w leczeniu naczyniaków niemowlęcych przyczynił się do ich wprowadzenia jako metody leczenia innych proliferacyjnych zmian naczyniowych. Ponieważ istnieją podobieństwa między naczyniakami niemowlęcymi a KS, w tym wysoka ekspresja receptorów B-adrenergicznych i możliwa rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), postawiono hipotezę, że antagoniści receptorów b2-AR mogą być przydatne w leczeniu mięsaka Kaposiego. “Podobieństwa w ekspresji receptorów adrenergicznych między mięsakiem Kaposiego a naczyniakami niemowlęcymi sugerują wspólne ścieżki molekularne, które mogą być celem terapeutycznym” – wskazują autorzy badania.

Jak zaprojektowano badanie skuteczności propranololu?

Dotychczas miejscowy timolol w różnych formulacjach i stężeniach był stosowany w leczeniu jatrogennego, epidemicznego i klasycznego KS z różnym powodzeniem. Miejscowy propranolol w kremie 2% okazał się bardziej skuteczny niż miejscowy timolol w żelu 0,5% w leczeniu pacjentów z CKS. Jednak doniesienia dotyczące stosowania systemowego propranololu w leczeniu KS są ograniczone.

Celem prezentowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa doustnego propranololu w leczeniu klasycznego mięsaka Kaposiego. Do badania zakwalifikowano pacjentów z klinicznym podejrzeniem KS, u których wykonano biopsię w celu potwierdzenia histopatologicznego, a następnie potwierdzono diagnozę immunohistochemicznie przy użyciu barwień HHV8 i D2-40. Wszyscy pacjenci przeszli dokładny wywiad (wiek, czas trwania choroby, jej progresja, obecne i wcześniejsze leki, choroby współistniejące) oraz badanie fizykalne, które obejmowało ocenę typu, rozmieszczenia i liczby zmian, obecności obrzęku limfatycznego i zmian na błonach śluzowych.

Z badania wykluczono pacjentów z objawowym trzewnym KS, pacjentów HIV-dodatnich, osoby przyjmujące leki immunosupresyjne lub inne leczenie KS. Również pacjenci z nieprawidłowościami kardiologicznymi, w tym nieprawidłowym EKG, bradykardią, przyjmujący inne leki przeciwnadciśnieniowe lub mający jakiekolwiek inne przeciwwskazania do stosowania systemowych beta-blokerów zostali wykluczeni. Inne kryteria wykluczenia obejmowały ciążę i karmienie piersią.

Protokół leczenia opierał się na dawkach propranololu stosowanych w leczeniu innych proliferacji naczyniowych. Pacjenci otrzymywali doustnie propranolol w dawce początkowej 40 mg dziennie przez 2 tygodnie. Następnie dawkę zwiększono do 60 mg dziennie w 2 dawkach podzielonych, przyjmowanych pół godziny po posiłkach, przez łączny okres 24 tygodni. Kontrolna ocena kardiologiczna, w tym pomiar częstości akcji serca, ciśnienia krwi i EKG, była przeprowadzana po rozpoczęciu terapii i powtarzana podczas comiesięcznych wizyt w trakcie leczenia.

Odpowiedź na leczenie oceniano klinicznie i fotograficznie na podstawie całkowitej liczby, wielkości i koloru zmian przed rozpoczęciem doustnego propranololu i podczas każdej z wizyt kontrolnych oraz na koniec leczenia. Odpowiedź kliniczną definiowano jako: całkowitą odpowiedź kliniczną (całkowite ustąpienie wszystkich zmian skórnych i brak nowych zmian), częściową odpowiedź (50% redukcja całkowitej liczby zmian skórnych i brak nowych zmian lub co najmniej redukcja > 25% wielkości wcześniej istniejących mierzalnych zmian) oraz brak odpowiedzi (stabilna choroba bez odpowiedzi na leczenie i bez nowych zmian lub choroba postępująca z 25% wzrostem liczby lub wielkości zmian od wartości wyjściowej).

Jakie osiągnięto rezultaty leczenia propranololem?

Do badania włączono 15 pacjentów z CKS, w tym 13 mężczyzn (86,7%) i 2 kobiety (13,3%). Średni wiek wynosił 62,6 lat (zakres od 48 do 72 lat). Czas trwania choroby wahał się od 5 do 36 miesięcy. Przed włączeniem do badania 6 pacjentów stosowało niespecyficzne leczenie miejscowe, takie jak miejscowe sterydy i środki nawilżające. Ośmiu pacjentów otrzymało wcześniej specyficzne leczenie w postaci miejscowego imikwimodu, lokalnej radioterapii, chemioterapii doogniskowej, a jeden pacjent otrzymał systemową chemioterapię z następującym nawrotem po zakończeniu leczenia.

W badaniu dermatologicznym, 14 pacjentów (93,3%) miało zmiany na kończynach dolnych, z czego jeden miał dodatkowe zmiany na kończynach górnych, natomiast tylko jeden pacjent miał zmiany ograniczone do kończyn górnych (6,7%). Zmiany te manifestowały się jako liczne fioletowe grudki, guzki i płytki, przy czym u 2 pacjentów występowały zmiany egzofityczne, a u jednego zmiany przypominające wybroczyny na jednej kończynie dolnej. Liczba zmian wahała się od 7 do ponad 50 na pacjenta. Wszyscy pacjenci prezentowali różne stadia obrzęku limfatycznego.

Spośród 15 pacjentów włączonych do badania, 9 zostało sklasyfikowanych jako częściowo reagujący, co stanowi 60% grupy. “Pacjenci wykazywali redukcję ponad 50% całkowitej liczby zmian z pozostałą pigmentacją. Wielkość dużych zmian egzofitycznych zmniejszyła się o > 25%, co pozwoliło na ich późniejsze chirurgiczne usunięcie” – raportują badacze. Sześciu pacjentów (40%) uznano za niereagujących; 3 pacjentów (20%) miało stabilną chorobę, a pozostałych 3 pacjentów (20%) zaklasyfikowanych jako stadium IIB doświadczyło wczesnej progresji zmian w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia terapii.

Pacjenci z częściową odpowiedzią zaczęli wykazywać oznaki poprawy między czwartym a siódmym tygodniem, ze średnią 5,7 tygodnia, charakteryzującą się spłaszczeniem niektórych zmian i blaknięciem fioletowego zabarwienia. Maksymalną odpowiedź zaobserwowano między 12 a 16 tygodniem, ze średnią 14,1 tygodnia. Obrzęk limfatyczny wykazał częściową poprawę tylko u jednego pacjenta. Co niezwykle istotne, w trakcie badania nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Czy propranolol zmieni standardy leczenia KS?

Wyniki badania wskazują, że doustny propranolol może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z CKS. Ponad 50% leczonych pacjentów wykazało częściową odpowiedź, przy czym jeden pacjent osiągnął prawie całkowite ustąpienie zmian. Czy propranolol stanie się standardową opcją terapeutyczną w leczeniu mięsaka Kaposiego? Jakie znaczenie będzie miało wprowadzenie tego relatywnie taniego i bezpiecznego leku do praktyki klinicznej?

Koncepcja stosowania propranololu w KS wywodzi się z jego skuteczności w leczeniu innych guzów naczyniowych, ponieważ jest to lek o działaniu antyangiogennym. Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w patogenezie KS, który ostatnio jest częściej uważany za stan reaktywny niż nowotworowy. Liczne dowody są widoczne mikroskopowo w postaci nieszczelnych i słabo zorganizowanych, nowo rozwiniętych naczyń, z wynaczynieniem krwi i złogami hemosyderyny, które skutkują charakterystycznymi purpurowymi zmianami. Te odkrycia łącznie wskazują na propranolol jako dobrą opcję leczenia KS.

Biorąc pod uwagę przewlekły, nieagresywny przebieg CKS, a także podeszły wiek pacjentów i związane z tym choroby współistniejące, ważne jest zidentyfikowanie nowych opcji leczenia z dobrym profilem bezpieczeństwa, które mogłyby być stosowane przez dłuższy czas, mając na celu kontrolę choroby i złagodzenie objawów, a nie wyleczenie. Badanie to, oparte na wcześniejszych doniesieniach i seriach przypadków demonstrujących skuteczność i bezpieczeństwo miejscowych beta-blokerów w leczeniu KS, sugeruje, że systemowy propranolol może odgrywać potencjalną rolę w leczeniu takich przypadków i może przynieść korzyść w leczeniu pacjentów z dużą liczbą i rozsianymi zmianami skórnymi.

Ograniczeniem obecnego badania jest mała liczba pacjentów, co można przypisać rzadkości choroby. Dodatkowo, ograniczony czas trwania badania mógł ograniczyć możliwość obserwacji długoterminowych wyników i pełnej oceny skuteczności leczenia. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia propranololem w takich przypadkach.

Podsumowując, doustny propranolol stanowi bezpieczną i skuteczną opcję dla starszych pacjentów z niepowikłanym, nieagresywnym klasycznym mięsakiem Kaposiego. Prospektywny projekt badania i zastosowanie propranololu jako monoterapii pomaga zminimalizować błędy dotyczące jego skuteczności, szczególnie gdy jest stosowany w połączeniu z innymi lekami.

Podsumowanie

Badanie kliniczne wykazało obiecującą skuteczność doustnego propranololu w leczeniu klasycznego mięsaka Kaposiego (CKS). W grupie 15 pacjentów, 60% wykazało częściową odpowiedź na leczenie, charakteryzującą się redukcją ponad 50% całkowitej liczby zmian skórnych. Pierwsze oznaki poprawy zaobserwowano między 4 a 7 tygodniem terapii, a maksymalną odpowiedź osiągnięto między 12 a 16 tygodniem. Pacjenci otrzymywali propranolol w dawce początkowej 40 mg dziennie przez 2 tygodnie, następnie zwiększonej do 60 mg dziennie w dwóch dawkach podzielonych przez 24 tygodnie. Co istotne, podczas badania nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, co potwierdza bezpieczeństwo tej terapii. Wyniki sugerują, że propranolol może stanowić wartościową opcję terapeutyczną, szczególnie dla starszych pacjentów z niepowikłanym, nieagresywnym CKS.

Bibliografia

Genedy Rasha Mahmoud, Owais Marwa and El Sayed Naglaa Mohamed. Propranolol: A Promising Therapeutic Avenue for Classic Kaposi Sarcoma. Dermatology Practical & Conceptual 2025, 15(1), 413-422. DOI: https://doi.org/10.5826/dpc.1501a4737.