Propranolol w terapii autyzmu – nowe możliwości personalizacji leczenia

Czy beta-bloker zmienia oblicze terapii autyzmu?

Propranolol jako potencjalna opcja terapeutyczna w autyzmie – zmienność rytmu serca jako predyktor odpowiedzi na leczenie wskazuje nowe możliwości personalizacji terapii. Wyniki najnowszego badania sugerują, że autonomiczne biomarkery mogą pomóc w identyfikacji osób, które najbardziej skorzystają z leczenia beta-blokerem.

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) charakteryzują się utrzymującymi się deficytami w komunikacji społecznej i interakcjach społecznych w różnych kontekstach, wraz z ograniczonymi, powtarzalnymi wzorcami zachowań, zainteresowań lub aktywności. Objawy te muszą być obecne od wczesnych etapów rozwojowych i powodować klinicznie znaczące upośledzenie w funkcjonowaniu społecznym, zawodowym lub innych kluczowych obszarach. Dokładna przyczyna lub przyczyny autyzmu nie są obecnie znane, choć obecnie uważa się, że wynika on z interakcji między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Mimo wysokiej częstości występowania i klinicznego wpływu ASD, interwencje farmakologiczne bezpośrednio ukierunkowane na podstawowe objawy pozostają ograniczone. Większość leków przepisywanych osobom z ASD ma na celu zarządzanie współistniejącymi zaburzeniami, takimi jak lęk, drażliwość czy nadaktywność, ale nie odnosi się do komunikacji społecznej czy zachowań powtarzalnych.

Propranolol, centralny i obwodowy nieselektywny antagonista receptorów beta-adrenergicznych, wykazał obiecujące rezultaty w poprawie wzajemności społecznej w badaniach z pojedynczą dawką oraz skuteczność w redukcji objawów lęku w badaniach kontrolowanych placebo. Jako nieselektywny antagonista receptorów β-adrenergicznych, propranolol blokuje zarówno receptory β₁, jak i β₂, osłabiając fizjologiczne efekty endogennych katecholamin, takich jak norepinefryna i epinefryna. Poprzez antagonizm receptorów β₁, propranolol zmniejsza pojemność minutową serca i zapotrzebowanie na tlen, podczas gdy blokada receptorów β₂ wpływa na napięcie naczyniowe i oskrzelowe mięśni gładkich. Dodatkowo, propranolol przekracza barierę krew-mózg, działając centralnie, co może wyjaśniać jego terapeutyczne efekty na lęk i funkcje poznawcze. Jako taki, propranolol stanowi kandydującą interwencję farmakologiczną dla cech związanych z lękiem w ASD, które często są oporne na leczenie farmakologiczne pierwszego rzutu.

Propranolol może również wpływać na funkcjonowanie autonomicznego układu nerwowego, które jest często zmienione u osób z autyzmem. Na przykład, badania generalnie pokazują zmniejszony tonus przywspółczulny i podwyższoną dominację współczulną, z wysoką zmiennością w autyzmie. Ponadto, badania wykazały, że objawy lęku mogą pomóc rozróżnić podgrupy z unikalnymi wzorcami fizjologicznymi i behawioralnymi, sugerując, że dysfunkcja autonomiczna i cechy związane z lękiem mogą przyczyniać się do zmienności klinicznej obserwowanej w spektrum autyzmu.

Jak autonomiczne biomarkery wspierają spersonalizowaną terapię?

Zmienność rytmu serca (HRV) jest szeroko stosowaną miarą psychofizjologiczną równowagi autonomicznej, obliczaną na podstawie fluktuacji w interwałach czasowych między kolejnymi uderzeniami serca. Te interwały, typowo mierzone w milisekundach między kolejnymi szczytami R na czystym, zdigitalizowanym EKG, tworzą ciągłą serię czasową, która odzwierciedla dynamikę sercowo-autonomiczną. HRV może być potencjalnie użyteczne do identyfikacji profili autonomicznych dla ulepszonych diagnostyk. W wielu badaniach, dzieci z autyzmem wykazują niższą aktywność sercowo-wagalną mierzoną przez HRV. Niskie HRV zostało powiązane z zaburzeniami regulacji społecznej i emocjonalnej, co czyni je kandydatem na biomarker do stratyfikacji leczenia w autyzmie. Niedawne odkrycia dodatkowo wspierają tę hipotezę, wykazując, że niższe HRV w stanie spoczynku jest związane z większą ciężkością objawów autyzmu i może być modulowane przez ekspozycję na leki psychotropowe. Ponadto, badania z naszego zespołu wykazały, że zmienna HRV w domenie czasowej pNN50 przewidywała odpowiedź na propranolol dla zadań rozwiązywania problemów werbalnych w autyzmie, sugerując a priori cel do badania. Te wyniki wzmacniają znaczenie HRV jako wrażliwego markera fizjologicznego zarówno w ocenie klinicznej, jak i monitorowaniu leczenia w autyzmie.

Co więcej, leki psychotropowe są związane ze zredukowanym HRV o niskiej częstotliwości, sugerując, że takie leczenia mogą dalej przyczyniać się do dysregulacji autonomicznej w autyzmie. Meta-analiza zbadała HRV w autyzmie i stwierdziła, że zredukowana reaktywność HRV podczas stresu społecznego wyłoniła się jako przekonujący biomarker fizjologiczny w autyzmie. Pokazując, że dysregulacja autonomiczna była specyficznie wywołana w kontekście interakcji społecznej, odkrycia podkreślają użyteczność HRV nie tylko jako statycznego wskaźnika atypowej funkcji autonomicznej, ale jako dynamicznej miary, która odzwierciedla podstawowe wyzwania społeczno-komunikacyjne w autyzmie. Ta praca wspiera zatem włączenie HRV do multimodalnych ram oceny, które mają na celu przewidywanie odpowiedzi na leczenie i dostosowywanie interwencji do indywidualnych profili autonomicznych.

Biorąc pod uwagę, że niektórzy, ale nie wszyscy uczestnicy doświadczyli zredukowanego lęku po 12-tygodniowym kursie propranololu, obecne badanie zbadało HRV jako potencjalny biomarker odpowiedzi na leczenie propranololem. Odpowiedź na leczenie była oceniana przy użyciu oceny lęku dokonywanej przez klinicystę, a ogólne efekty na podstawowe objawy autyzmu były oceniane za pomocą kwestionariusza. Postawiliśmy hipotezę, że dzieci i młodzi dorośli z autyzmem z najniższym HRV, mierzonym przez pNN50, będą mieli pozytywną odpowiedź lękową i behawioralną na propranolol. Efekty na poziomie grupy (tj. wszyscy uczestnicy łącznie) propranololu na lęk i zachowanie oraz ich związek z innymi podstawowymi zmiennymi sercowymi i HRV w domenie czasowej również zostały zbadane.

Jak zaprojektowano badanie wpływu propranololu w ASD?

W opisywanym badaniu wzięło udział 62 osoby (45 mężczyzn, 17 kobiet) w wieku 7-24 lat z kliniczną diagnozą ASD. Kryteria włączenia wymagały formalnej diagnozy ASD, potwierdzonej przez Autism Diagnostic Observational Scale (ADOS) lub przez Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), wieku między 7 a 24 lata, oraz wystarczającej zdolności poznawczej i behawioralnej do przestrzegania procedur badania. Uczestnicy byli ogólnie uważani za “wysoko funkcjonujących” i klasyfikowani jako Poziom 1 – potrzebujący wsparcia. Dodatkowo, dla osób w wieku 15-24 wymagany był pełny IQ na poziomie 85 w standardowej ocenie, biorąc pod uwagę poziom zadań komunikacji społecznej, które były głównymi miarami wyników badania macierzystego.

Kryteria wykluczenia obejmowały obecność jakiegokolwiek znaczącego stanu medycznego, który mógłby zakłócać pomiary autonomiczne lub bezpieczeństwo propranololu. W szczególności, osoby były wykluczane, jeśli miały cukrzycę, chorobę tarczycy, chorobę dróg oddechowych, bradyarytmię, historię niewyjaśnionych omdleń lub były niedowagą (definiowaną jako mniej niż 20 kg). Uczestnicy byli również wykluczani, jeśli mieli nie-autystyczne zaburzenia neurorozwojowe (np. dysleksję), inne główne diagnozy psychiatryczne lub neurologiczne, historię poważnego urazu głowy lub znaną reakcję na kleje używane do umieszczania czujników.

Badanie zastosowało podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, randomizowaną próbę kliniczną, po której nastąpiła 12-tygodniowa faza z propranololem w trybie open-label. Podczas fazy podwójnie ślepej, uczestnicy byli losowo przydzielani do otrzymywania propranololu lub placebo w formacie grup równoległych. Po zakończeniu fazy podwójnie ślepej, wszystkim uczestnikom zaoferowano możliwość przejścia do fazy propranololu w trybie open-label (tj. bez zaślepienia). Dawkowanie leku było dostosowane do masy ciała, aby zapewnić tolerancję i bezpieczeństwo (zakres wagi: 48-190 funtów; M = 113,6 funtów). Podstawowa funkcja autonomiczna była oceniana przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia farmakologicznego.

Odpowiedź na leczenie propranololem oceniano za pomocą skali Clinical Global Impressions–Improvement (CGI-I) dostosowanej do oceny lęku, wypełnianej przez zaślepionego klinicystę. CGI-I to szeroko akceptowana i zwalidowana podstawowa miara wyników w próbach klinicznych neurorozwojowych i psychiatrycznych, która jest wrażliwa na znaczącą zmianę kliniczną. CGI-I przechwytuje globalne zmiany w ciężkości objawów względem wartości wyjściowej za pomocą siedmiopunktowej skali, gdzie niższe wyniki wskazują na różne stopnie poprawy, wynik 4 odzwierciedla brak zmiany, a wyższe wyniki odzwierciedlają pogorszenie objawów. Do celów analitycznych, wyniki 1 i 2 były klasyfikowane jako “silny respondent”, wynik 3 jako “minimalny respondent”, a wyniki 4 lub wyższe jako “nie-respondent”.

Szersze wyniki behawioralne oceniano za pomocą Autism Impact Measure (AIM), zwalidowanego 41-punktowego narzędzia wypełnianego przez opiekunów, które ocenia podstawowe domeny autyzmu, w tym zachowania powtarzalne, atypowe, komunikację, wzajemność społeczną i interakcję z rówieśnikami. AIM został specjalnie zaprojektowany do kwantyfikacji zarówno częstotliwości zachowań związanych z autyzmem, jak i stopnia, w jakim takie zachowania zakłócają codzienne funkcjonowanie. Co ważne, AIM wykazał solidną niezmienność pomiaru między płciami, wskazując, że przechwytuje podstawową symptomatologię autyzmu równoważnie u mężczyzn i kobiet i nie jest stronniczy w kierunku częściej badanego męskiego fenotypu autyzmu.

Analizy zostały przeprowadzone na danych od uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni i otrzymali propranolol w początkowej podwójnie ślepej fazie badania, a także tych, którzy uczestniczyli w rozszerzeniu open-label. To pozwoliło na maksymalizację danych od wszystkich pacjentów otrzymujących propranolol, aby określić, czy HRV przewiduje odpowiedź na propranolol.

Czy wyniki badań potwierdzają autonomiczne korelacje?

Wyniki badania wykazały, że CGI-I Anxiety było pozytywnie skorelowane z STD HR (r = 0,25, p = 0,047), sugerując, że większa zmienność rytmu serca była związana z większą poprawą w zakresie lęku. CGI-I Anxiety było również negatywnie skorelowane z pNN50 (r = −0,19, p = 0,046), wskazując, że niższy tonus przywspółczulny (odzwierciedlony przez wyższe wartości pNN50) był związany z większą poprawą w zakresie lęku.

Średnie HR było pozytywnie związane z poprawą wzajemności społecznej po leczeniu propranololem (r(57) = 0,31, p = 0,011). Z kolei maksymalne HR było znacząco negatywnie skorelowane z wzajemnością społeczną (r(57) = –0,69, p = 0,009), sugerując, że większa szczytowa odpowiedź sercowo-naczyniowa jest powiązana z mniejszą poprawą funkcjonowania społecznego po leczeniu propranololem.

Stwierdzono również małą do umiarkowanej pozytywną korelację między zmianą AIM w całkowitych wynikach a RMSSD (r(57) = 0,25, p = 0,061). Ten wynik sugeruje związek na poziomie trendu, gdzie wyższe wartości RMSSD są słabo związane z wyższą zmianą AIM w całkowitych wynikach, choć korelacja nie osiągnęła istotności statystycznej na poziomie alfa 0,05.

Zaobserwowano małą do umiarkowanej pozytywną korelację między minimalnym rytmem serca (Min HR) a wynikami zmiany AIM w komunikacji (r(57) = 0,26, p = 0,050), sugerując, że wyższy spoczynkowy rytm serca był związany z poprawą zdolności komunikacyjnych po leczeniu propranololem.

W odniesieniu do atypowego zachowania, RMSSD (root mean square of successive differences) było znacząco negatywnie skorelowane z atypowym zachowaniem (r(57) = –0,39, p = 0,003), a pNN50 wykazało podobny wzorzec (r(57) = –0,36, p = 0,006). Wyniki te wskazują, że niższa aktywność przywspółczulna jest związana z większymi poprawami w atypowych zachowaniach po leczeniu propranololem. Min HR było również pozytywnie skorelowane z poprawami w atypowym zachowaniu w odpowiedzi na leczenie propranololem (r(57) = 0,26, p = 0,047).

Jakie mechanizmy tłumaczą efektywność propranololu w ASD?

U uczestników określonych jako “wysoko reagujący” na propranolol, poprawy w wzajemności społecznej i interakcji z rówieśnikami po propranololu były związane z silniejszą regulacją wagalną, indeksowaną przez wyższy SDNN (Wzajemność Społeczna: r(13) = –0,58, p = 0,022; Interakcja z Rówieśnikami: r(13) = –0,62, p = 0,014).

Poprawy w zachowaniach powtarzalnych w odpowiedzi na propranolol były związane z wyższym bazowym średnim rytmem serca (r(13) = 0,69, p = 0,005) i wyższym Max HR (r(13) = 0,63, p = 0,012). Podobnie, poprawiona komunikacja po propranololu była pozytywnie skorelowana z Mean HR (r(13) = 0,65, p = 0,009) i Max HR (r(13) = 0,59, p = 0,019). Poprawy w atypowym zachowaniu po propranololu wykazały podobny wzorzec (Mean HR: r(13) = 0,60, p = 0,018; Max HR: r(13) = 0,55, p = 0,037). W przeciwieństwie do tego, poprawiona wzajemność społeczna była negatywnie skorelowana z Mean HR (r(13) = –0,59, p = 0,019).

Badanie to jest pierwszym, które pokazuje, że podstawowe markery autonomiczne prognozują wielkość odpowiedzi klinicznej na 12-tygodniową próbę propranololu u dzieci i młodych dorosłych z autyzmem. Wyłoniły się trzy szerokie wzorce: (a) niższy tonus wagalny (niższy pNN50) oraz większa chwiejność uderzenie-po-uderzeniu (wyższy STD HR) przewidywały większe redukcje w ocenianym przez klinicystę lęku; (b) w całej kohorcie, wskaźniki pobudzenia współczulnego (wyższe średnie lub szczytowe HR) były powiązane z zyskami w komunikacji oraz, wraz z tonusem wagalnym (pNN50), z redukcją atypowych zachowań, podczas gdy wyższa elastyczność przywspółczulna (wyższy RMSSD) śledziła poprawy w wzajemności społecznej; (c) wśród “wysoko reagujących”, szybsze podstawowe HR przewidywało zyski w kilku domenach behawioralnych, podczas gdy większa ogólna HRV (SDNN) przewidywała poprawę społeczną.

Czy HRV staje się narzędziem medycyny precyzyjnej?

Metaanalityczne prace pokazują, że osoby z autyzmem generalnie wykazują stępioną, wagoworegulowaną zmienność rytmu serca w spoczynku, co jest zgodne z przewlekłą dominacją współczulną i trudnościami w regulacji pobudzenia. W tym fizjologicznie “przedładowanym” stanie, uczestnicy, którzy rozpoczęli leczenie z niższym tonusem wagalnym (niski pNN50), mogli mieć większą zdolność do korzystania z blokady β-adrenergicznej, co odzwierciedla nasze odkrycie, że niższy pNN50 przewidywał lepszą poprawę lęku. Z kolei wyższy STD HR przed leczeniem może odzwierciedlać zachowany dynamiczny zakres w wyjściu autonomicznym mimo niskiego tonicznego wejścia wagalnego, umożliwiając bardziej efektywne tłumienie skoków adrenergicznych po zablokowaniu receptorów β. Ta interpretacja jest zgodna z dowodami, że terapie zaprojektowane do podniesienia HRV (np. biofeedback HRV) mogą również złagodzić lęk w próbach autystycznych.

Nasze wyniki również odzwierciedlają prace nad HRV poza autyzmem: w zaburzeniu stresowym pourazowym, niższe spoczynkowe HRV przewiduje większe absolutne zyski z leczenia opartego na ekspozycji. Łącznie, te dane wspierają model “przestrzeni do poprawy”, w którym dominacja współczulna na początku oznacza większą potencjalną korzyść z interwencji mających na celu zmniejszenie tonu adrenergicznego.

Teoria poliwagalna zakłada, że zachowania związane z podejściem społecznym są ułatwiane przez spokojny stan fizjologiczny utrzymywany poprzez silną wagalną kontrolę serca. Zgodnie z tymi ramami, poprawy w wzajemności społecznej i interakcji z rówieśnikami były związane z większą zmiennością rytmu serca (wyższy SDNN) zarówno w pełnej próbie, jak i wśród wysoko reagujących, sugerując, że efektywne zaangażowanie społeczne może wymagać zdolności do elastycznego mobilizowania hamulca wagalnego.

W przeciwieństwie do tego, zyski w zachowaniach powtarzalnych i atypowych były związane z szybszym podstawowym HR i niższą zmiennością rytmu serca – profilem autonomicznym często obserwowanym u osób z autyzmem z wyższymi obciążeniami objawowymi związanymi z eksternalizacją lub pobudzeniem. Jedną z interpretacji jest to, że działanie przeciwlękowe propranololu obniża nadmierne pobudzenie, uwalniając tym samym zasoby poznawcze potrzebne do hamowania behawioralnego. Tą samą logiką, wzajemność społeczna wydaje się wymagać nie tylko zredukowanego pobudzenia, ale aktywnego zaangażowania wagalnego, co odróżnia ją od innych domen behawioralnych.

Propranolol jest nieselektywnym antagonistą β-adrenergicznym, który przekracza barierę krew-mózg i zmniejsza tonus kortykalny norepinefryny. Prace z funkcjonalnym MRI u dorosłych z autyzmem z naszego zespołu pokazały, że ostra dawka normalizuje atypową łączność długozasięgową i poprawia rozwiązywanie problemów językowych. Obecne randomizowane badanie kontrolowane – największe badanie RCT propranololu w autyzmie do tej pory – potwierdziło korzyści dla lęku. Nasze odkrycia autonomiczne sugerują, że te zyski behawioralne wynikają, przynajmniej częściowo, z przywrócenia równowagi nadaktywnego układu współczulnego: uczestnicy z wyższym obciążeniem współczulnym (wysokie HR, niskie pNN50) doświadczyli największej ulgi objawowej. Jest to odzwierciedleniem obserwacji w innych populacjach psychiatrycznych, gdzie niższa podstawowa zmienność rytmu serca przewiduje bardziej wyraźną odpowiedź na leczenie.

Jakie są implikacje wyników dla przyszłych strategii leczenia?

Podstawowe metryki HRV oferują praktyczne narzędzie dla medycyny spersonalizowanej, ponieważ są nieinwazyjne, tanie i szybkie do uzyskania; nasze odkrycia sugerują, że te miary mogłyby być używane do identyfikacji osób z autyzmem, które najprawdopodobniej skorzystają z propranololu, szczególnie tych wykazujących dominację współczulną w spoczynku. Dla uczestników z przewlekle niskim tonusem wagalnym, którzy nadal potrzebują większych zysków w zaangażowaniu społecznym, propranolol mógłby być łączony z interwencjami zwiększającymi HRV – takimi jak oddychanie w tempie, biofeedback lub przezskórna stymulacja nerwu błędnego – aby uzyskać dodatkowe korzyści. Wreszcie, przyszłe badania propranololu, które celowo rekrutują lub stratyfikują uczestników według fenotypu autonomicznego, mogłyby zmniejszyć heterogeniczność próby i zwiększyć moc statystyczną, tym samym wyjaśniając behawioralną skuteczność leku.

To pilotażowe badanie opierało się na skromnej próbie, co ogranicza moc wykrywania subtelnych związków w subdomenach AIM, a lęk był oceniany tylko raz za pomocą ocen klinicystów CGI-I. Powtarzane, ekologiczne oceny dostarczane przez podpowiedzi w smartfonach do uczestników i opiekunów mogłyby dać bardziej reprezentatywne dane dotyczące lęku, jednocześnie rejestrując HRV w czasie rzeczywistym. Niezmierzone czynniki – sen, poziom aktywności i codzienny stres – prawdopodobnie przyczyniły się do dodatkowej wariancji, a ścisłe wykluczenie wspólnych chorób współistniejących ogranicza możliwość uogólnienia. Dłuższe okna monitorowania HRV dodatkowo ustabilizowałyby szacunki w domenie czasowej. Wyniki z drugorzędnych miar HRV powinny być interpretowane z ostrożnością. Potrzebne są przyszłe badania o większej mocy, aby bardziej rygorystycznie określić znaczenie tych predykcyjnych miar, oprócz określenia znaczenia stosunkowo skromnych korelacji w tej próbie pilotażowej.

Większe, wieloośrodkowe badania powinny zatem stratyfikować uczestników według fenotypu autonomicznego i integrować HRV z komplementarnymi biomarkerami (np. neuroobrazowanie, analizy neurochemiczne, urządzenia do noszenia) zgodnie z zaleceniami multimodalnymi. Urządzenia do noszenia, które dyskretnie rejestrują dane autonomiczne i społeczne w codziennych kontekstach, mogłyby ujawnić drobniejsze efekty leczenia, a nowsze pochodne HRV, takie jak fragmentacja rytmu serca, zasługują na ocenę. Wyjaśnienie, czy podstawowe HRV przewiduje długoterminowe utrzymanie zysków – i czy taka predykcja jest specyficzna dla szlaków noradrenergicznych – rozszerzy wcześniejsze powiązania między tonem adrenergicznym a wzajemnością społeczną i poznaniem, a także włączenie wyników behawioralnych raportowanych przez rodziców.

Interpretacja jest dodatkowo skomplikowana przez łączenie danych z badania podwójnie ślepego i open-label, co wprowadza efekty oczekiwania i spontaniczną zmianę objawów; replikacja w w pełni zaślepionych kohortach jest niezbędna. Przyszłe badania powinny również śledzić interakcje propranololu z jednocześnie stosowanymi lekami, odżywianiem i poziomem funkcjonalnym. Mimo tych zastrzeżeń, obecne odkrycia udoskonalają nasze zrozumienie autonomicznych moderatorów terapii β-adrenergicznej i podkreślają obietnicę HRV jako biomarkera medycyny precyzyjnej w autyzmie.

Nasze odkrycia podkreślają potencjalnie klinicznie znaczące powiązania między fizjologią autonomiczną a odpowiedzią na leczenie w autyzmie. W szczególności przewaga współczulna i zredukowana modulacja wagalna na początku leczenia prognozują większe zyski w zakresie lęku i zachowania po podaniu propranololu przez 12 tygodni, podczas gdy poprawy w wzajemności społecznej są zgodne z wyższą elastycznością wagalną. HRV wyłania się zatem nie tylko jako biomarker opisowy, ale także jako potencjalne narzędzie wspierające decyzje w wysiłkach medycyny precyzyjnej, informując o zindywidualizowanych strategiach interwencji mających na celu optymalizację dobrostanu emocjonalnego i codziennego funkcjonowania u osób z autyzmem. Jednakże dalsze badania z większą próbą będą potrzebne, aby określić jego potencjalną rolę w warunkach klinicznych.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że propranolol może być skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu autyzmu, szczególnie u pacjentów z określonymi parametrami zmienności rytmu serca (HRV). W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 62 osób z ASD zaobserwowano, że pacjenci z niższym tonusem wagalnym i większą chwiejnością rytmu serca wykazywali lepszą odpowiedź na leczenie, szczególnie w zakresie redukcji lęku. Wyższe wskaźniki pobudzenia współczulnego były związane z poprawą w komunikacji i redukcją atypowych zachowań. Badanie sugeruje, że HRV może służyć jako biomarker w medycynie precyzyjnej, pomagając identyfikować osoby, które najprawdopodobniej skorzystają z terapii propranololem. To pierwsze badanie pokazujące, że podstawowe markery autonomiczne mogą prognozować wielkość odpowiedzi klinicznej na leczenie propranololem u osób z autyzmem, otwierając nowe możliwości w personalizacji terapii.