Redukcja częstości akcji serca a skuteczność profilaktyki krwotoku żylakowego

Czy redukcja częstości akcji serca zmienia profilaktykę VH?

Redukcja częstości akcji serca o ≥25% przy terapii propranololem nie poprawia profilaktyki krwotoku żylakowego u pacjentów z marskością wątroby – wynika z retrospektywnego badania kohortowego przeprowadzonego w Tajlandii. Wyniki te mogą zmienić sposób monitorowania skuteczności leczenia propranololem w praktyce klinicznej.

Marskość wątroby to schorzenie charakteryzujące się przewlekłym zapaleniem i uszkodzeniem wątroby, prowadzącym do akumulacji kolagenu (włóknienia) w macierzy pozakomórkowej. Proces ten utrudnia napływ krwi do układu wrotnego, powodując nadciśnienie wrotne. Krwotok żylakowy (VH) u pacjentów z marskością wątroby jest konsekwencją tego nadciśnienia. Propranolol stanowi standard opieki w zapobieganiu pierwszemu epizodowi VH w profilaktyce pierwotnej, a w połączeniu z opaskowaniem żylaków – w zmniejszaniu nawracających krwotoków w profilaktyce wtórnej.

Propranolol skutecznie obniża ciśnienie wrotne poprzez zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach trzewnych, osiągane przez zmniejszenie pojemności minutowej serca i skurcz naczyń trzewnych, za pośrednictwem blokady receptorów beta-1 i beta-2. Osiągnięcie redukcji gradientu ciśnienia żylnego wątroby (HVPG), który odzwierciedla ciśnienie wrotne, o ≥20% od wartości wyjściowej w odpowiedzi na terapię propranololem może znacząco zmniejszyć ryzyko VH i innych powikłań w porównaniu z pacjentami z mniejszymi redukcjami HVPG.

Przez ostatnią dekadę osiągnięcie częstości akcji serca wynoszącej 55-60 uderzeń na minutę było wykorzystywane jako kluczowy wskaźnik skuteczności propranololu zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce krwotoku żylakowego. W praktyce klinicznej dawkowanie propranololu często wymaga dostosowania do indywidualnych wartości bazowych częstości akcji serca. W rezultacie niektórzy pacjenci mogą nie osiągnąć docelowej częstości akcji serca z powodu wysokiej wartości wyjściowej, podczas gdy inni mogą osiągnąć cel przy niższej dawce propranololu ze względu na niską wartość wyjściową.

Jak zdefiniowano odpowiedź na terapię propranololem?

Badacze z Tajlandii postanowili sprawdzić, czy redukcja częstości akcji serca o ≥25% od wartości wyjściowej przy terapii propranololem wpływa na zmniejszenie ryzyka wystąpienia krwotoku żylakowego w profilaktyce pierwotnej i wtórnej u pacjentów z marskością wątroby. “Nasze badanie miało na celu zdefiniowanie odpowiedniej odpowiedzi na propranolol dla indywidualnych pacjentów, uwzględniając zmienność w bazowych częstościach akcji serca wśród pacjentów z marskością” – piszą autorzy badania.

W retrospektywnym badaniu kohortowym analizowano dane pacjentów z marskością wątroby leczonych w szpitalu uniwersyteckim w Tajlandii w latach 2008-2023. Do badania włączono 215 pacjentów otrzymujących propranolol w ramach profilaktyki pierwotnej oraz 157 pacjentów w ramach profilaktyki wtórnej. Pacjentów podzielono na dwie grupy: responderów (osiągających redukcję częstości akcji serca o ≥25% od wartości wyjściowej w co najmniej 50% pomiarów) oraz non-responderów (osiągających redukcję o <25% w większości pomiarów).

Wartość 25-HRR (procentowy wskaźnik redukcji częstości akcji serca o ≥25%) obliczano jako stosunek liczby pomiarów wykazujących redukcję o ≥25% od wartości bazowej do całkowitej liczby pomiarów w okresie obserwacji. Na przykład, jeśli pacjent miał wyjściową częstość akcji serca 80 uderzeń na minutę, redukcja o ≥25% odpowiadała wartości ≤60 uderzeń/min. Jeśli podczas całego okresu obserwacji wykonano 20 pomiarów, a częstość akcji serca wynosiła ≤60 uderzeń/min w 10 przypadkach, 25-HRR wynosił 50%, co klasyfikowało pacjenta do grupy responderów.

Spośród 484 pacjentów z marskością wątroby otrzymujących propranolol w latach 2008-2023, wykluczono 112 pacjentów z następujących powodów: przeszczep wątroby (n=3), przyjmowanie propranololu przez <1 miesiąc (n=50), brak danych o wyjściowej częstości akcji serca (n=57) oraz wyjściowa częstość akcji serca <60 uderzeń/min (n=2). W profilaktyce pierwotnej 72 pacjentów (33,5%) zakwalifikowano do grupy responderów z medianą 25-HRR wynoszącą 68% (zakres 50%-100%), a 143 pacjentów (66,5%) do grupy non-responderów z medianą 25-HRR wynoszącą 22% (zakres 6%-47%). Mediana okresu obserwacji wynosiła 19,7 miesięcy (zakres 0,4-64,3). W profilaktyce wtórnej 52 pacjentów (33,1%) zakwalifikowano jako responderów (mediana 25-HRR 73%, zakres 50%-100%), a 105 (66,9%) jako non-responderów (mediana 25-HRR 25%, zakres 5%-45%), z medianą okresu obserwacji wynoszącą 11,4 miesięcy (zakres 0,5-67,6).

Czy efekt propranololu zależy od redukcji częstości akcji serca?

Najczęstszą etiologią marskości wątroby w badanej grupie była marskość alkoholowa, występująca u 33,5% pacjentów w profilaktyce pierwotnej i 52,9% w profilaktyce wtórnej. Mediana punktacji Child-Pugh wynosiła 6 (zakres 5-12) dla profilaktyki pierwotnej i 7 (zakres 5-12) dla profilaktyki wtórnej. Najczęstszym powikłaniem marskości wątroby był wodobrzusze stopnia 2, zidentyfikowane przez umiarkowane rozdęcie brzucha podczas badania fizykalnego, występujące u 31,2% pacjentów w profilaktyce pierwotnej i 28,7% pacjentów w profilaktyce wtórnej.

W obu rodzajach profilaktyki grupa responderów miała wyższą wyjściową częstość akcji serca niż grupa non-responderów. Na przykład, w profilaktyce pierwotnej grupa responderów miała medianę częstości akcji serca 88,5 uderzeń/min (zakres 69-132) w porównaniu do 81 uderzeń/min (zakres 62-114) w grupie non-responderów (p<0,001). Natomiast po otrzymaniu propranololu, minimalne i maksymalne częstości akcji serca w grupie responderów były niższe niż w grupie non-responderów w obu wskazaniach.

Ponadto, grupa responderów miała większą liczbę pacjentów z częstością akcji serca ≤60 uderzeń/min przez ponad 50% całkowitych pomiarów w obu wskazaniach. W profilaktyce pierwotnej 43% pacjentów w grupie responderów miało częstość akcji serca ≤60 uderzeń/min przez ponad 50% pomiarów, w porównaniu do 16,8% w grupie non-responderów (p<0,001). Częstotliwość pomiarów częstości akcji serca i odstępy czasowe między pomiarami były porównywalne w obu grupach zarówno dla profilaktyki pierwotnej, jak i wtórnej. Dodatkowo, nie było istotnej różnicy w dawce początkowej i maksymalnej propranololu oraz liczbie pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę propranololu ≥80 mg/dzień między dwiema grupami.

Co ciekawe, mimo różnic w redukcji częstości akcji serca, badanie wykazało, że grupa responderów miała podobną częstość występowania krwotoku żylakowego w porównaniu do grupy non-responderów, zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej. W profilaktyce pierwotnej skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,70 (95% CI: 0,82-3,49, p=0,15), a w profilaktyce wtórnej 1,00 (95% CI: 0,34-2,90, p=0,99).

Badacze przeprowadzili również dodatkową analizę wpływu redukcji częstości akcji serca według aktualnych rekomendacji na występowanie krwotoku żylakowego. Responderów zdefiniowano na podstawie następujących kryteriów: (1) osiągnięcie częstości akcji serca ≤60 uderzeń/min, (2) redukcja o ≥25% od wartości wyjściowej i osiągnięcie częstości akcji serca ≤60 uderzeń/min, oraz (3) redukcja o ≥25% od wartości wyjściowej lub osiągnięcie częstości akcji serca ≤60 uderzeń/min. Również w tych analizach nie wykazano różnic w częstości występowania krwotoku żylakowego między responderami a non-responderami.

Dodatkowo przeprowadzono analizę podgrup dotyczącą krwotoku żylakowego w oparciu o maksymalną dawkę propranololu i odpowiedzi z redukcją częstości akcji serca o ≥12,5%, 50% i 75% od wartości wyjściowej każdego pacjenta. Również te analizy nie wykazały istotnych różnic.

Jak nowe odkrycia wpłyną na praktykę kliniczną?

“Nasze wyniki odzwierciedlają długoterminową praktykę kliniczną w profilaktyce krwotoku żylakowego przy terapii propranololem” – piszą autorzy badania. “Odkrycia te kwestionują koncepcję spersonalizowanej terapii opartej na redukcji częstości akcji serca i wskazują, że rutynowy pomiar częstości akcji serca może nie być niezbędny do oceny skuteczności terapii propranololem.”

Wyniki badania sugerują, że propranolol wywiera korzystny wpływ na częstość występowania krwotoku żylakowego, który może być niezależny od redukcji częstości akcji serca. Czy zatem powinniśmy zrezygnować z monitorowania częstości akcji serca podczas terapii propranololem? Badacze zwracają uwagę, że redukcja częstości akcji serca odzwierciedla blokadę receptorów beta-1, co jest jednym z dwóch mechanizmów, poprzez które propranolol zmniejsza ciśnienie wrotne. Jednak nie wskazuje ona na blokadę receptorów beta-2, które pośredniczą w wazokonstrykcji trzewnej. Pomiar redukcji częstości akcji serca nie uwzględnia w pełni zmniejszenia ciśnienia wrotnego wywołanego przez propranolol.

Warto zauważyć, że skuteczność propranololu w profilaktyce krwotoku żylakowego zwiększa się przy wyższych dawkach, szczególnie gdy dawka przekracza dawkę początkową o około 1,5-2 razy. Skorygowany współczynnik ryzyka dla ryzyka krwotoku żylakowego, w porównaniu do niższych dawek, wynosi 0,64 (95% CI, 0,51-0,81). W badaniu mediana maksymalnej dawki propranololu wynosiła 80 mg/dzień, a liczba pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę propranololu ≥80 mg/dzień była podobna zarówno w grupie responderów, jak i non-responderów.

Jakie są ograniczenia badania? Po pierwsze, pomiary częstości akcji serca mogły nie być wykonywane w wystarczających warunkach spoczynkowych, ale odzwierciedlają one rzeczywistą praktykę leczenia pacjentów z marskością wątroby. Ponadto, grupa responderów miała wyższą wyjściową częstość akcji serca niż grupa non-responderów, co mogło wpłynąć na całkowitą dawkę dobową otrzymanego propranololu. Sugeruje to obecność confounding by indication, dlatego wyjściowa częstość akcji serca została uwzględniona w obliczeniach PS-IPTW (propensity score-inverse probability treatment weighting).

Choć przedziały ufności są dość szerokie, a całkowita liczba pacjentów w badaniu była mniejsza niż oczekiwano, częstość występowania krwotoku żylakowego była podobna do tej raportowanej w poprzednich badaniach. W profilaktyce pierwotnej wyniki wykazały ogólną częstość występowania krwotoku żylakowego na poziomie 14,4%, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami łączącymi dwa randomizowane badania kontrolowane oceniające efekt propranololu, raportującymi częstość krwotoku żylakowego między 16% a 19% wśród 203 pacjentów otrzymujących propranolol i 27%-32% wśród 201 pacjentów otrzymujących placebo. W profilaktyce wtórnej ogólna częstość występowania krwotoku żylakowego wynosiła 24,2%, co jest zgodne z wcześniejszymi randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, raportującymi częstość krwotoku żylakowego 24% wśród 37 pacjentów otrzymujących propranolol w połączeniu z opaskowaniem żylaków i 32% wśród 40 pacjentów otrzymujących samo opaskowanie żylaków.

W podsumowaniu, analiza nie potwierdziła, że osiągnięcie redukcji częstości akcji serca o ≥25% od wartości wyjściowej stanowi odpowiednią odpowiedź na propranolol w pierwotnej i wtórnej profilaktyce krwotoku żylakowego w marskości wątroby. Czy wyniki te zmienią praktykę kliniczną? Z pewnością skłaniają do refleksji nad obecnymi metodami monitorowania skuteczności terapii propranololem i sugerują, że rutynowy pomiar częstości akcji serca może nie być niezbędny do oceny efektywności leczenia. Potrzebne są jednak dalsze badania, szczególnie wieloośrodkowe, aby potwierdzić te obserwacje.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Tajlandii na grupie 372 pacjentów z marskością wątroby wykazało, że redukcja częstości akcji serca o co najmniej 25% podczas terapii propranololem nie ma wpływu na skuteczność profilaktyki krwotoku żylakowego. Analiza objęła zarówno profilaktykę pierwotną (215 pacjentów), jak i wtórną (157 pacjentów). Pacjentów podzielono na responderów (osiągających redukcję częstości akcji serca ≥25%) i non-responderów (redukcja <25%). Mimo różnic w redukcji częstości akcji serca, obie grupy wykazywały podobną częstość występowania krwotoku żylakowego. Wyniki te kwestionują dotychczasową praktykę monitorowania skuteczności terapii propranololem poprzez pomiar częstości akcji serca i sugerują, że korzystny wpływ leku może być niezależny od tego parametru. Badanie wskazuje na potrzebę weryfikacji obecnych metod oceny efektywności leczenia propranololem w kontekście profilaktyki krwotoku żylakowego u pacjentów z marskością wątroby.

Bibliografia

Mingpun Warunee, Saiyarat Wilarat, Nimworapan Mantiwee, Penthinapong Thitichaya and Dilokthornsakul Piyameth. The Impact of Heart Rate Reduction From Individual Baseline With Propranolol for Primary and Secondary Prophylaxis of Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Clinical and Translational Science 2025, 18(18), 1589-1602. DOI: https://doi.org/10.1111/cts.70192.