Nawrót infantylnych hemangiom – nowe dane o częstości i ryzyku

Czy nawrót infantylnych hemangiom to wyzwanie kliniczne?

Nawet co piąte infantylne hemangioma nawraca po zakończeniu leczenia propranololem – pokazuje najnowsza meta-analiza. Płeć żeńska i lokalizacja na głowie i szyi zwiększają to ryzyko.

Infantylne hemangiomy (IH) to najczęstsze łagodne nowotwory wieku niemowlęcego, występujące u 4-10% niemowląt. Ich naturalny cykl wzrostu obejmuje trzy etapy: wczesną i późną fazę proliferacji, a następnie powolną fazę inwolucji. Mimo że większość z nich ustępuje samoistnie, część może powodować poważne komplikacje, w tym dysfunkcję narządów, a nawet zagrażać życiu lub prowadzić do zniekształceń kosmetycznych. W ciągu ostatnich dwóch dekad propranolol stał się terapią pierwszego wyboru w leczeniu IH wymagających interwencji. Jednak wraz z rozpowszechnieniem jego stosowania, coraz większym problemem stają się nawroty po zakończeniu leczenia.

Jakie dowody naukowe kształtują nasze podejście do IH?

Dotychczasowe badania raportowały bardzo zróżnicowane wskaźniki nawrotów – od 15% do nawet 29%. “Dotychczasowe dane na temat częstości i czynników ryzyka nawrotu pozostają ograniczone i fragmentaryczne” – piszą autorzy najnowszej meta-analizy, która miała na celu systematyczne oszacowanie częstości nawrotów i identyfikację potencjalnych czynników ryzyka recydyw u pacjentów leczonych doustnym propranololem.

Badacze przeszukali bazy Embase, PubMed, Web of Science, Cochrane Central i clinicaltrials.gov, włączając do analizy 10 badań (9 kohortowych i 1 randomizowane), które spełniały kryteria włączenia. Wszystkie badania obserwacyjne charakteryzowały się umiarkowaną lub wysoką jakością metodologiczną, osiągając wyniki 6-9 punktów w skali Newcastle-Ottawa.

Jakie są kluczowe wyniki meta-analizy?

Wyniki meta-analizy pokazały, że łączna częstość nawrotów IH po zakończeniu leczenia propranololem wynosi 20% (95% CI: 15-24%), z istotną heterogenicznością między badaniami (I² = 85%, p < 0,01). Co ważne, około 11% pacjentów doświadczyło poważnego nawrotu, wymagającego ponownego rozpoczęcia leczenia propranololem.

W celu zbadania źródeł heterogeniczności, badacze przeprowadzili analizy podgrupowe. Szacowana częstość nawrotów w Azji wyniosła 20%, a w Europie 18%. W podziale według płci, częstość nawrotów u dziewczynek wynosiła 25%, a u chłopców 16%. Interesujące było odkrycie, że w badaniach z mniejszą liczebnością próby (poniżej mediany 167 uczestników) częstość nawrotów wynosiła 25%, podczas gdy w większych badaniach tylko 13%. Analiza wrażliwości, polegająca na sekwencyjnym pomijaniu poszczególnych badań, wykazała, że ogólny wskaźnik nawrotów pozostawał stabilny, co potwierdza wiarygodność wyników.

Badacze zidentyfikowali kilka istotnych czynników ryzyka nawrotu. Płeć żeńska wiązała się ze znacząco większym ryzykiem nawrotu w porównaniu z płcią męską (OR = 1,76, 95% CI: 1,20-2,59). To odkrycie może być związane z wpływem estrogenów na ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), potencjalnie promującego proliferację komórek śródbłonka, jednak mechanizm ten pozostaje wciąż hipotetyczny i wymaga dalszych badań. Warto zaznaczyć, że wszystkie uwzględnione oszacowania były niekorygowane, co nakazuje ostrożność w interpretacji tego wyniku.

Kolejnym istotnym czynnikiem okazała się lokalizacja anatomiczna zmiany. IH zlokalizowane w obrębie głowy i szyi wykazywały 2,4-krotnie większe ryzyko nawrotu w porównaniu do innych lokalizacji (OR = 2,40, 95% CI 1,59-3,63, I² = 21%, p = 0,28). Szczególnie wysokie ryzyko dotyczyło zmian w okolicy twarzy (OR = 3,48, 95% CI 1,65-7,36, I² = 0%, p = 0,98). Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że hemangiomy zlokalizowane w dolnych częściach ciała mają tendencję do minimalnego lub zatrzymanego wzrostu w porównaniu z tymi w górnych częściach ciała.

Meta-analiza nie wykazała istotnego związku między rozmieszczeniem IH (segmentalne vs niesegmentalne) a częstością nawrotów (OR = 1,55, 95% CI 0,41-5,82, I² = 72%, p = 0,01). Podobnie, nie stwierdzono istotnej zależności między typem IH (głębokie vs powierzchowne) a ryzykiem nawrotu po zakończeniu leczenia propranololem (OR = 2,09, 95% CI 0,61-7,22, I² = 74%, p < 0,01). Ze względu na znaczną heterogeniczność, przeprowadzono analizę wrażliwości metodą leave-one-out, która zidentyfikowała badanie C.K. Ahogo jako mające znaczący wpływ na heterogeniczność. Dalsze badanie ujawniło, że większość pacjentów z IH w tym badaniu otrzymywała leczenie krócej niż sześć miesięcy, a charakterystyka próby wykazywała różnice, które mogły wpłynąć na wyniki.

Wiek rozpoczęcia leczenia (późniejszy vs wcześniejszy) również nie wykazał istotnego związku z nawrotami (OR = 0,87, 95% CI 0,51-1,47, I² = 0%, p = 0,67). Podobnie, czas trwania leczenia (≤6 miesięcy vs >6 miesięcy) nie miał istotnego wpływu na częstość nawrotów (OR = 1,30, 95% CI 0,28-6,08, I² = 76%, p = 0,02). “Te nieistotne statystycznie wyniki mogą odzwierciedlać ograniczoną moc statystyczną, a nie faktyczny brak efektu” – zaznaczają autorzy. Stosunkowo niewielka liczba włączonych badań, umiarkowane wielkości próby i znaczna heterogeniczność w projektach badań mogły zmniejszyć zdolność do wykrycia subtelnych, ale istotnych klinicznie zależności.

Czy strategia leczenia może wpłynąć na trwałość efektu?

Jednym z najciekawszych odkryć było to, że utrzymanie leczenia propranololem przez 3 miesiące po osiągnięciu maksymalnej regresji znacząco zmniejszało ryzyko poważnego nawrotu w porównaniu z jednomiesięcznym okresem podtrzymania (OR = 2,57, 95% CI 1,01-6,52, p = 0,04). Natomiast stopniowe odstawianie leku (zmniejszanie dawki w ciągu 4 tygodni) w porównaniu z nagłym przerwaniem terapii nie wpływało istotnie na częstość nawrotów. Ta obserwacja jest zgodna z wcześniejszymi badaniami i sugeruje, że to nie sposób odstawienia, ale czas utrzymania leczenia po osiągnięciu maksymalnej regresji może być kluczowy dla zmniejszenia ryzyka nawrotu.

Oprócz czynników związanych z pacjentem i leczeniem, złożone zespoły naczyniowe, takie jak PHACE(S), mogą wpływać na ryzyko nawrotu. Zespoły te często obejmują duże lub segmentalne hemangiomy związane z nieprawidłowościami tętniczymi, sercowymi lub mózgowymi. Według najnowszych badań, pacjenci z PHACE(S) mogą mieć niepełną regresję i większe prawdopodobieństwo nawrotu z powodu rozległych nieprawidłowości naczyniowych i pozostałej tkanki proliferacyjnej. Dlatego zaleca się indywidualny czas trwania leczenia i ścisłe monitorowanie po zakończeniu terapii w tej podgrupie.

Czy możemy zapobiegać nawrotom? Choć ponowne włączenie propranololu pozostaje skuteczne w większości nawracających IH, pojawiają się obiecujące strategie ukierunkowane na podstawowe szlaki molekularne. Podwyższone poziomy miRNA w nawracających zmianach sugerują, że połączenie propranololu z inhibitorami miRNA może zwiększyć trwałość efektu terapeutycznego. Dodatkowo statyny wykazały działanie antyangiogenne w przedklinicznych modelach IH, co sugeruje ich potencjalną rolę jako środków wspomagających w zapobieganiu nawrotom.

Warto również wspomnieć o kilku związkach pochodzenia roślinnego (np. 15,16-dihydrotanshinon I z Salvia miltiorrhiza, proantocyjanidyny i ekstrakty z borówki brusznicy), które wykazały działanie antyangiogenne lub antyproliferacyjne w badaniach przedklinicznych. Doniesiono, że DHTS jest bardziej skuteczny niż propranolol, jednak ich zastosowanie w leczeniu IH nie zostało przetestowane u ludzi, a ich bezpieczeństwo, dawkowanie i farmakokinetyka u niemowląt pozostają nieznane. Dlatego, choć są one potencjalnie interesujące, obecnie nie można ich zalecać w leczeniu IH.

Jakie ograniczenia i wnioski płyną z badań?

Autorzy przyznają, że meta-analiza ma pewne ograniczenia, w tym małe wielkości próby, retrospektywny charakter większości badań podatnych na błędy oraz znaczną heterogeniczność w profilach pacjentów i okresach obserwacji, co może osłabiać wiarygodność wyników. Ograniczenie włączenia do publikacji w języku angielskim i wykluczenie badań z mniej niż 10 uczestnikami mogło wprowadzić błąd publikacji i selekcji. Czynniki te należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników.

Jakie są praktyczne wnioski dla klinicystów? Po pierwsze, około 20% pacjentów z IH może doświadczyć nawrotu po odstawieniu propranololu, co podkreśla znaczenie odpowiedniego monitorowania po zakończeniu leczenia. Po drugie, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci ze zmianami w obrębie głowy i szyi wymagają szczególnej uwagi ze względu na zwiększone ryzyko nawrotu. Po trzecie, warto rozważyć przedłużenie leczenia podtrzymującego do 3 miesięcy po osiągnięciu maksymalnej regresji, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka.

“Nasze wyniki podkreślają potrzebę standaryzowanych, a jednocześnie zindywidualizowanych protokołów leczenia i odstawiania leku, wraz z odpowiednim monitorowaniem po zakończeniu terapii” – konkludują badacze. Przyszłe wielkoskalowe badania prospektywne są niezbędne do potwierdzenia tych zależności i opracowania optymalnych strategii postępowania w infantylnych hemangiomach.

Podsumowanie

Infantylne hemangiomy to najczęstsze łagodne nowotwory wieku niemowlęcego, które w ostatnich latach są skutecznie leczone propranololem. Najnowsza meta-analiza dziesięciu badań pokazuje jednak, że nawrót zmian po zakończeniu terapii dotyczy aż 20% pacjentów, a około 11% wymaga ponownego włączenia leczenia. Badacze zidentyfikowali kluczowe czynniki ryzyka recydywy – płeć żeńska zwiększa prawdopodobieństwo nawrotu prawie dwukrotnie, a lokalizacja w obrębie głowy i szyi aż 2,4-krotnie w porównaniu do innych miejsc na ciele. Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy zmian na twarzy. Istotnym odkryciem jest fakt, że przedłużenie leczenia podtrzymującego do trzech miesięcy po osiągnięciu maksymalnej regresji znacząco zmniejsza ryzyko poważnego nawrotu w porównaniu z jednomiesięcznym okresem podtrzymania. Analiza nie wykazała natomiast istotnego związku między nawrotami a typem hemangioma, jego rozmieszczeniem, wiekiem rozpoczęcia leczenia czy czasem trwania terapii, choć autorzy zaznaczają, że może to wynikać z ograniczonej mocy statystycznej badań. Wyniki podkreślają konieczność szczególnie uważnego monitorowania po zakończeniu leczenia u pacjentek płci żeńskiej oraz osób ze zmianami w okolicy głowy i szyi, a także wskazują na potencjalne korzyści z przedłużenia terapii podtrzymującej. Przyszłe badania mogą dotyczyć nowych strategii zapobiegania nawrotom, w tym terapii celowanych w szlaki molekularne odpowiedzialne za proliferację naczyń.