Propranolol a łączność mózgowa w PTSD – przełomowe odkrycia w terapii

Czy propranolol wpływa na łączność mózgową w PTSD?

Propranolol modyfikuje funkcjonalną łączność mózgową w PTSD po reaktywacji traumatycznej pamięci – wyniki pionierskiego badania wskazują na neurobiologiczne mechanizmy terapii.

Zespół stresu pourazowego (PTSD) to poważne zaburzenie psychiczne rozwijające się po ekspozycji na traumatyczne wydarzenia, charakteryzujące się objawami unikania, negatywnymi zmianami poznawczymi i nastrojem, zmienioną reaktywnością oraz intruzjami (powracającymi, przykrymi wspomnieniami i/lub snami). Pomimo dostępności ukierunkowanych interwencji, jak terapia poznawczo-behawioralna czy EMDR, ich długotrwałość, spadająca z czasem skuteczność oraz ograniczony dostęp do wykwalifikowanych psychoterapeutów podkreślają potrzebę poszukiwania nowych podejść terapeutycznych. Obiecującą alternatywą wydaje się zaburzanie rekonsolidacji traumatycznej pamięci przy użyciu propranololu – metoda oparta na modulacji aktywności noradrenergicznej.

Jak wyjaśniają badacze, emocje wzmacniają kodowanie i przywoływanie wspomnień, co wiąże się z β-adrenergiczną modulacją interakcji między ciałem migdałowatym a hipokampem. “Podczas traumy aktywacja noradrenergiczna powoduje nadmierną konsolidację traumatycznego wspomnienia, odpowiedzialną za objawy intruzji” – wskazują autorzy. Hipoteza ta znajduje potwierdzenie w modelach neuronalnych PTSD, które podkreślają hiperaktywność ciała migdałowatego, defekt hamowania układu limbicznego przez przyśrodkową korę przedczołową oraz zaburzoną funkcję hipokampa, co może uniemożliwiać wygaszanie strachu związanego z traumatycznym wspomnieniem.

Czy można osłabić traumatyczną pamięć za pomocą propranololu?

Czy możliwe jest osłabienie już utrwalonego śladu pamięciowego? Badania sugerują, że kiedy wspomnienie zostaje ponownie aktywowane, wraca do stanu labilności, po czym ulega rekonsolidacji. Działając na ten proces za pomocą antagonisty receptorów β-adrenergicznych, takiego jak propranolol, można zmodyfikować emocjonalny komponent wspomnienia. Wcześniejsze badania wykazały, że propranolol może blokować rekonsolidację u szczurów oraz zaburzać rekonsolidację pamięci strachu u zdrowych osób, a efekt ten wydaje się być długotrwały.

Korelaty neuronalne wpływu reaktywacji traumatycznej pamięci z propranololem nadal pozostają nieznane u pacjentów cierpiących na PTSD. W grupie zdrowych osób Schwabe i współpracownicy wykazali, że propranolol podawany przed pojedynczą reaktywacją wcześniej zapamiętanych emocjonalnych i neutralnych obrazów zmniejszał późniejsze wspomnienie obrazów emocjonalnych. To osłabienie pamięci emocjonalnej wiązało się ze znaczącym wzrostem aktywności w ciele migdałowatym i hipokampie.

Jak TMRP z propranololem modyfikuje sieci mózgowe u pacjentów z PTSD?

Autorzy prezentowanego badania postawili sobie za cel określenie, jak procedura reaktywacji traumatycznej pamięci (TMRP) z propranololem wpływa na funkcjonalną łączność mózgu w stanie spoczynkowym (rs-FC) u pacjentów z PTSD. Jest to pierwsze badanie tego typu, oparte na tzw. modelu potrójnej sieci, obejmującym sieć trybu domyślnego (DMN), sieć istotności (SN) oraz sieć wykonawczą (CEN). Modele te wyjaśniają nieprawidłowości mózgowe związane z PTSD jako dysfunkcję dużych sieci funkcjonalnych i ich wzajemnych interakcji.

Warto zauważyć, że zaangażowanie DMN jest ściśle związane z pamięcią autobiograficzną, a u pacjentów z PTSD zaobserwowano zmniejszenie sprzężenia między głównymi węzłami DMN, co może być związane z intensywnością objawów intruzywnych. Z kolei sieć istotności (SN) była szeroko powiązana z lękiem, a zwiększona łączność w obrębie SN w PTSD może leżeć u podstaw nadmiernego pobudzenia i zaburzać centralną rolę SN w dynamicznej równowadze między DMN a CEN. Niedawne badania sugerują, że nieprawidłowości w sprzężeniu między sieciami wewnętrznymi mogą być zaangażowane w patofizjologię PTSD. Na przykład, trudności pacjentów w tłumieniu intruzywnych traumatycznych wspomnień mogą wynikać z wadliwego rozłączenia między CEN a regionami DMN zaangażowanymi w pamięć (hipokamp, zakręt parahipokampalny, przedklinek).

Receptory β-adrenergiczne są szeroko rozpowszechnione w mózgu, a badania wykazały, że u zdrowych osób blokada β-adrenergiczna przez propranolol zmienia wewnętrzną łączność w obrębie SN, ukierunkowaną na struktury korowe (wyspa, grzbietowa część ACC, obszary skroniowo-dolne i skroniowo-ciemieniowe) i podkorowe (ciało migdałowate, wzgórze, podwzgórze i śródmózgowie). Można przypuszczać, że podawany podczas wielokrotnej reaktywacji traumatycznej pamięci u osób z PTSD, propranolol może modulować aktywność SN i jej wpływ na struktury DMN oraz systemy pamięciowe wspierające przywoływanie traumatycznych wspomnień, powodując zmniejszenie emocjonalnej intensywności wspomnienia.

W badaniu wzięło udział 30 pacjentów z PTSD, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej propranolol (n=16) lub placebo (n=14) przed sesjami reaktywacji traumatycznej pamięci. Protokół obejmował sześć cotygodniowych sesji, podczas których podawano propranolol (1 mg/kg) lub placebo na 90 minut przed reaktywacją wspomnienia. Pacjenci przeszli skanowanie MRI przed pierwszą sesją i tydzień po zakończeniu ostatniej. Badacze wykorzystali podejście ROI-to-ROI, analizując łączność między kluczowymi strukturami mózgu tworzącymi model potrójnej sieci PTSD.

Warto podkreślić, że pacjenci nigdy nie byli skanowani pod wpływem propranololu (lub placebo). Celem badania nie było uchwycenie aktywności funkcjonalnej mózgu podczas reaktywacji traumatycznych wspomnień, ale raczej porównanie zmian w łączności funkcjonalnej mózgu w stanie spoczynkowym przed i po zakończeniu 6 sesji, które stanowią TMRP z propranololem lub placebo.

Jakie zmiany łączności mózgowej ujawniono po zaburzeniu rekonsolidacji pamięci?

Jakie zmiany zaobserwowano? Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z grupy propranololu wykazywali istotnie niższą łączność między przyśrodkową korą przedczołową a przedklinkiem oraz korą ciemieniową boczną w porównaniu z grupą placebo. Po zakończeniu terapii analiza wykazała znaczący wzrost łączności między lewym przednim zakrętem parahipokampalnym a prawym hipokampem w grupie propranololu, ale nie w grupie placebo.

Szczegółowe analizy post-hoc potwierdziły, że w grupie propranololu nastąpił wzrost łączności między prawym hipokampem a lewym przednim i tylnym zakrętem parahipokampalnym, a także między lewym tylnym zakrętem parahipokampalnym a przyśrodkową korą przedczołową. Co istotne, poprawa wyników w skali PCL-S (mierzącej nasilenie objawów PTSD) korelowała ze zwiększoną łącznością między lewym przednim zakrętem parahipokampalnym a lewym zakrętem nadbrzeżnym oraz lewym ciałem migdałowatym.

“Nasze wyniki pokazują wzmocnioną łączność między prawym hipokampem a lewym zakrętem parahipokampalnym u pacjentów, u których traumatyczne wspomnienie było reaktywowane z propranololem, w przeciwieństwie do tych, u których traumatyczne wspomnienie było reaktywowane z placebo” – podsumowują badacze. Warto zauważyć, że zarówno hipokamp, jak i zakręt parahipokampalny są zaangażowane w kodowanie i przywoływanie wspomnień epizodycznych, a hipokamp jest niezbędny do rekonsolidacji reaktywowanych wspomnień.

Czy wyniki badania mogą odmienić praktykę kliniczną?

Strukturalne i funkcjonalne zmiany hipokampa są często opisywane u pacjentów z PTSD, charakteryzując się zmniejszeniem objętości, heterogenicznymi nieprawidłowościami aktywacji, a także zakłóceniem funkcjonalnej łączności z innymi regionami DMN. Co ciekawe, żadne badanie nie wykazało dotąd zmian w funkcjonalnej łączności między dwoma hipokampami w PTSD. Jednak w dużej analizie wielokohortowej łączności strukturalnej, jedynym istotnym skojarzeniem z PTSD była zmiana organizacji istoty białej w obszarze tapetum ciała modzelowatego, które łączy prawy i lewy hipokamp. Podobnie u myszy, integralność spoidła hipokampa wydaje się być niezbędna do normalnego wygaszania warunkowanego strachu.

Czy te wyniki mają znaczenie kliniczne? Zmniejszona łączność między strukturami hipokampalnymi/parahipokampalnymi a przyśrodkową korą przedczołową jest często opisywana w badaniach porównujących pacjentów z PTSD z osobami eksponowanymi na traumę bez PTSD. Jest ona uważana za dysfunkcję nabytą wraz z chorobą i klasycznie pojawia się w powiązaniu z deficytami wygaszania strachu lub nieprawidłowościami w procesach kontekstualizacji pamięci. Wyniki przedstawionego badania sugerują, że reaktywacja traumatycznej pamięci z propranololem może przywrócić tę zaburzoną łączność między strukturami odpowiedzialnymi za pamięć a tymi zaangażowanymi w emocjonalną lub kontekstową regulację tej pamięci w obrębie DMN.

Nie wykryto żadnych zmian w łączności w obrębie sieci istotności w grupie propranololu, z wyjątkiem tendencji do zwiększonej łączności między parahipokampem a ciałem migdałowatym jako korelatu poprawy klinicznej. Jest to zaskakujące, ponieważ wcześniejsze badania wykazały, że poprzez swoje działanie beta-adrenergiczne, propranolol może modulować aktywność SN lub ciała migdałowatego u zdrowych osób. Jednak większość tych badań mierzyła natychmiastowy efekt propranololu na aktywację SN lub ciała migdałowatego opartą na zadaniach, podczas gdy obecne badanie analizowało łączność w stanie spoczynkowym przed i tydzień po zakończeniu leczenia.

Jak podkreślono w dwóch niedawnych przeglądach, niewiele badań ma odpowiedni projekt, aby zidentyfikować zmiany mózgowe wywołane psychoterapią PTSD. Spośród badań, które analizowały zmiany w rs-FC, kilka wykazało zwiększoną łączność między korą przedczołową a biegunem skroniowym, ciałem migdałowatym lub tylną korą obręczy. Tylko jedno badanie wykazało wzrost łączności między mPFC a hipokampem po leczeniu terapią ekspozycyjną, podobnie jak w obecnym badaniu. Według wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie pokazujące wzrost łączności hipokampalno-parahipokampalnej, co może sugerować bardziej specyficzne działanie na sieci pamięciowe niż na sieci emocjonalne ukierunkowane przez inne formy psychoterapii.

Badanie to ma kilka ograniczeń, w tym niewielką liczebność próby oraz różnice w łączności rs-FC między grupami przed rozpoczęciem leczenia. Ponadto nie uwzględniono funkcjonalnej heterogeniczności hipokampa wzdłuż osi przednio-tylnej, a różne części hipokampa mogą być powiązane z różnymi cechami objawowymi i odmiennymi nieprawidłowościami łączności w PTSD. Wreszcie, badanie nie obejmowało grupy kontrolnej bez PTSD, która mogłaby wyjaśnić nieprawidłowości łączności u badanych osób przed rozpoczęciem leczenia.

Mimo porównywalnej poprawy klinicznej w obu grupach, zmiany w funkcjonalnej łączności mózgowej pacjentów z PTSD przebiegały różnymi ścieżkami w zależności od tego, czy leczenie reaktywacją traumatycznej pamięci odbywało się pod wpływem propranololu czy placebo. Jak zauważają autorzy: “Propranolol wydaje się mieć specyficzne działanie centralne na struktury mózgu zaangażowane w rekonsolidacji traumatycznej pamięci.”

Czy wyniki te mogą przełożyć się na praktykę kliniczną? Przyszłe badania mogłyby zidentyfikować biomarkery, które wyjaśniłyby, dla których pacjentów reaktywacja traumatycznej pamięci pod wpływem propranololu byłaby najbardziej korzystna. Możliwe, że dotyczyłoby to preferencyjnie pacjentów z fenotypami (takimi jak dominujące objawy intruzywne) lub biomarkerami (takimi jak upośledzona łączność międzyhipokampalna), które są silnie związane z pamięcią.

Badanie to otwiera nowe możliwości w leczeniu PTSD, sugerując, że farmakologiczne wspomaganie terapii skoncentrowanych na traumie może prowadzić do korzystnych zmian neuroplastycznych, które mogą być kluczowe dla długotrwałej poprawy klinicznej. Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla personalizacji leczenia PTSD i lepszego zrozumienia neurobiologicznych mechanizmów leżących u podstaw skuteczności różnych interwencji terapeutycznych.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na wpływie propranololu na funkcjonalną łączność mózgową u pacjentów z PTSD podczas reaktywacji traumatycznej pamięci. W eksperymencie wzięło udział 30 pacjentów, którym podawano propranolol lub placebo przed sesjami reaktywacji traumatycznej pamięci. Wyniki wykazały znaczący wzrost łączności między strukturami mózgu odpowiedzialnymi za pamięć w grupie przyjmującej propranolol, szczególnie między hipokampem a zakrętem parahipokampalnym. Zaobserwowano również wzmocnienie połączeń między strukturami pamięciowymi a obszarami odpowiedzialnymi za regulację emocjonalną. Te zmiany neurologiczne sugerują, że propranolol może specyficznie oddziaływać na sieci pamięciowe, oferując nowe możliwości w leczeniu PTSD. Odkrycia te mogą prowadzić do personalizacji terapii i lepszego zrozumienia mechanizmów neurobiologicznych w leczeniu tego zaburzenia.